МОЛОЧНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ: СТРОМА

Role of the stroma in mammary development
Gary B Silberstein

Breast Cancer Res 2001, 3:

Развитие молочных желез проходит 2 морфогенетически отличные фазы. Первая начинается с дифференцировки рудимента протока молочной железы из эмбрионального эпидермиса и заканчивается после созревания элегантной разветвленной системой протоков (Рис.1а). Во второй фазе, начинающейся при беременности, развиваются ацинарные секретирующие молоко дольки в этой первичной сети. Во время развития сети протоков влияние стромы наиболее заметно. Более 90% рака молочных желез у человека возикает из протоков.

Рис.1
Протоки и концевые почки молочных желез ювенильных мышей. (а) Система протоков молочной железы у 5-недельных нуллипарозных мышей. "Открытая" архитектура прооков, т.к. более 80% железы не имеет паренхимы. Концевые почки (крупные стрелки) идентифицируют растущие протоки, они находятся на разных стадиях регрессии. Притупленные окончания веточек(маленькие стрелки)- нерастущие. Сосок (звездочка) . Ув. х 15 (b) Продольный срез через концевую почку и проток. Индукция оболочки из фиброзной соединитеьной ткани (большие стрелки) совпадает с сужением концевой почки в проток. Комплекс ВКМ/базальная ламина на границе между эпителием и стромой (малые стрелки). Ув. х 250.


Строма молочных желез состоит из множественных клеточных и бесклеточных элементов. Из них адипоциты наиболее многочисленны, за ними следуют фибробласты, различные мигрирующие клетки крови, эндотелиальные клетки (кровеносных сосудов) и нервные клетки. Бесклеточные элементы включают фиброзные и нефиброзные коллагены, протеогликаны и гликокортикоиды, образующих комплекс ВКМ с базальной ламиной на эпителиально-стромальной границе (Рис.1б). Внутри матрикса протоки молочных желез удлинняются, ветвятся и,наконец, заканчивают рост (Рис.1а).
Концевые почки являются точками роста протоков, которые находятся в процессе элонгации, проникая в жировую строму (Рис.2а).

Рис.2
Паттерн синтеза ДНК в концевой почке в месте перехода в проток и в боковой веточке (a>, а также в части протока, удаленной от фронта роста (b). Большие стрелки - фиброзный слой вокург концевой почки; маленькие стрелки - клетки, синтезирующие ДНК. Ув. х 250.

Те, что приближаются к краю жировой подушки (на рис. справа) находятся на разных стадиях окончания или прикратили рост.
Фиброзная соединительная ткань, богатая коллагеном типа I, начинает покрывать концевые почки с флангов примерно на уровне их сужения при переходе в проток. Эта оболочка сохраняется и образует фиброзный рукав вокруг отводящего протока.

Stromal signals determine ductal morphology

Sakakura продемонстрировал, что не только эмбриональная, но и взрослая ткань молочной железы может давать дольки, похожие на слюнную железу, в ответ на мезенхимные сигналы слюнной железы. Однако инструктивные свойства стромы не распространялись на цитодифференцировку: у беременных хозяев слюноподобные трансплантаты синтезировали молочный белок α-лактальбумин.

Open glandular architecture depends on signals from the periductal stroma

Заполнение пространств между протоками не связано с терминальной дифференцировкой клеток протоков. Эта способность принадлежит 3 популяциям стволовых клеток молочных желез, она подвергается стромальной ингибиции. Быстрое и обратимое подавление роста концевых почек экспреиментально имплантированным TGF-β1 демонстрирует маммотрофную активность этого фактора роста, т.к. его обычно высокая концентрация в перидуктальном ВКМ и его локальное исчезновение над латеральными почками строго указывает на действие, которое модулирует рост вторичных протоков. Эктопическая экспрессия TGF-β1 обусловливает значительное снижение латерального ветвления, а мутантные рецепторы TGF-β1, экспресирующиеся в строме, усиливают заполнение латеральными веточками. Фактор роста гепатоцитов (HGF), стимулирующий ветвление и негативно модулируемый TGF-β, является кандидатом на вторичный сигнал. Предполагается, что TGF-β ингибирует ветвление путем подавления экспрессии HGF.

Ductal elongation and branching depend on parenchyma-induced modifications of the periductal stroma

End bud growth

Рост протоков связан исключительно с концевыми почками. Миграторный белый росток крови, макрофаги и эозинофилы, привлекаются к концевым почкам хемоаттрактантами и обязательны для нормального развития концевых почек. Экстенсивный синтез ДНК в строме вокруг концевых почек поддерживает эту активность, указывая, что новые стромальные клетки не только рекрутируются, но и индуцируются к пролиферации.
Показано, что рецепторы эстрогена концентрируются в ядрах стромальных клеток вокруг концевых почек, но не в быстро делящихся клетках шапочки ( слой стволовых клеток, покрывающий кончик концевой почки). Предполагается, что рецепторы эстрогена являются уникальными, концентрирующимися вокруг концевых почек. Неясно удлиняющиеся ли протоки стимулируют индукцию эстрогеновых рецепторов в соседних стромальных клетках, привлекают ли стромальные клетки, экспрессирующие рецепторы, или стимулируют их пролиферацию. Схема взаимодействий стромы с эпителием, стимулирующей рост, показан на рис.3.
Рис.3. Передача сигналов от стромы к эпителию влияет на рост протоков и его подавление.(a)Сигналы стимулирующие рост. Эндокринные маммогены [эстроген (Е), гормон роста (GH), действующие на стромальные мишени по фронту концевых почек, стимулируют синтез локальных маммогенов: эпидермальный фактор роста (EGF), инсулин-подобный фактор роста-1 (IGF-1) и члены семейства активнин/ингибин. От концевых почек неизвестные ретроградные сигналы (штриховая линия) стимулируют синтез ДНК и привлекают макрофаги и эозинофилы. Стимулирование латерального ветвления среди зрелых протоков происходит в результате фокальной потери или инактивации TGF-β1, ингибирующего фактор роста гепатоцитов HGF. Наружная затененная зона, фиброзный слой; L, просвет. (b) TGF-β в ингибировании роста и индукции перидуктального фиброзного слоя. Неясен механизм окончания роста концевой почки. Предполагается, что TGF-β, действуя паракринным способом на клетки шапочки/миоэпителиальные клетки (темный слой), индуцирует белок, родственный паратироидному гормону (Р), который действует на стромальные мишени, индуцируя локальный фиброз. Наконец, вдоль протоков TGF-β ингибирует латеральное ветвление, блокируя действие HGF.

Ductal morphogenesis

Органотипическое развитие зависит от двух структурных модификаций концевых почек, ее сужение в трубочку и ее раздвоение. Этому предшествует или фокальная индукция концевой почкой соединительной ткани, богатой коллагеном типа I, и ВКМ на ее флангах и в расщепе, когда образуются две новые концевые почки. Механически путем связывания членов семейства интегринов рецепторов ВКМ коллаген может стимулировать образование актин-цитоскелетных фокусов, которые способны изменять форму клеток молочной железы.
Parathyroid-hormone-related protein (PTHrP) является критическим для нормального развития протоков. Избыточная экспрессия этого пептида у трансгенных животных вызывает тяжелые нарушения. Его синтез сконцентрирован в клетках шапочки коныевой почки и ее миоэпителиальных производных на фланге, тогда как известные рецепторы концентрируютс непосредственно в соседней фиброзной ткани. Фактически TGF-β позитивно регулирует PTHrP, следовательно, м. индуцировать фиброзный слой концевой почки.

Inhibition of end bud growth

Индуцированная TGF-β фиброзная строма ингибирует рост концевых почек. При окончании их роста она покрывает и верхушки концевых почек.
Сайт создан в системе uCoz