Рис.1.(Рисунки из статьи Levenson, J. M. & Sweatt, D.W. , 2005)  |  Memory at the cellular level.


Рис.2.  |  The nucleosome and the histone code


Рис.3.  |  Epigenetics in the adult nervous system.


Рис.4.  |  Model for epigenetics in contextual fear memory — a histone code for memory formation?

Во время развития посттрансляционные модификации ДНК и гистонов позволяют митотическим клеткам сохранять паттерн фенотип-специфической генной экспрессии. Предполагали, что сходные эпигенетические механизмы могут участвовать в формировании или хранении долгосрочной памяти у взрослых организмов. Авторы показали, что ковалентные ДНК модификации играют важную роль в формировании памяти в гиппокампе.

Метилирование ДНК ДНК (цитоцин-5) метилтрансферазами (DNA (cytosine-5') methyltransferases – DNMTs) индуцирует долговременное транскрипционное «молчание» во время развития. DNMTs также активны в мозге взрослых организмов, а нарушения ДНК метилирования связывают с тяжелыми неврологическими расстройствами. Однако, до сих пор неизвестно, каким образом метилирование ДНК участвует в осуществлении нормальных функций мозга. В связи с этим авторы изучили роль данного процесса в формировании ассоциативной памяти в гиппокампе взрослых крыс.

Ими был использован контекстуальный fear-conditioning протокол (реакция «избегания»), согласно которому среда клетки для тренинга ассоциировалась у животных с получением шокового воздействия на лапы. Было показано, что уровни DNMTs mРНК увеличивались через 30 минут после воздействия, а это свидетельствовало о том, что активность DNMT регулировалась в ответ на стимул, который вызывал формирование памяти. Обработка животных ингибиторами DNMTs вскоре после испытания блокировала консолидацию памяти и приводила к ослаблению реакции «замирания» у животных при их вхождении в клетку для тестирования при последующих сессиях испытаний. Такой эффект носил временный характер – через 24 часа после воздействия у животных вновь эффективно формировалась ассоциативная память.

Для выяснения того, какие гены регулируются DNMT активностью во время формирования памяти, авторы исследовали статус метилирования двух генов - protein phosphatase 1 ( Pp1), который подавляет формирование памяти, и reelin, способствующий синаптической пластичности и формированию памяти. Было установлено, что уровни метилированного Pp1 увеличивались через 1 час после испытания и, соответственно, наблюдали снижение транскрипции Pp1. И, напротив, уровни метилированного reelin снижались в ответ на реакцию избегания, сопровождаясь увеличением уровней неметилированного reelin и reelin транскрипции. В отличие от длительно продолжающихся изменений ДНК метилирования, обычно наблюдаемых во время развития, измененная экспрессия генов после данного экспериментального испытания достигала нормальных уровней в течение 24 часов.

В соответствии с таким эффектом на формирование памяти, воздействие DNMT ингибиторов ослабляло метилирование Pp1, индуцированное испытанием. Авторы отмечают, что эффекты ингибирования DNMT и fear-conditioning на деметилирование reelin были аддитивными, подтверждая тем самым, что одна (или более) ДНК деметилаза участвует в эффекте реакции «избегания» и экспрессии этого гена. Ингибиторы DNMT не изменяли транскрипцию гена в отсутствии fear-conditioning. Это свидетельствует о том, что метилирование ДНК может осуществляться вместе с дополнительным зависимым от активности механизмом для регулирования экспрессии этих генов.

Данное исследование впервые показало, что метилирование и деметилирование ДНК является динамическим продолжающимся процессом во взрослом мозге. Определенные модификации а ответ на fear-conditioning оказались кратковременными, указывая на роль этих механизмов скорее в формировании памяти, чем на долгосрочное ее сохранение. Работа авторов предполагает, что далее будут изучены механизмы, регулирующие DNMT и активность деметилаз, механизмы формирования других типов памяти и в других областях мозга взрослого организма.

См также:

Levenson, J. M. & Sweatt, D.W. Epigenetic mechanisms in memory formation. Nature Rev. Neurosci. 6, 108–118 (2005).