Мезенхимно-Эпителиальный Переход в Почках

Развитие метанефрических почек у крыс начинается примерно на 13 дпк у крыс (11 дпк у мышей) и продолжается и после рождения. Уретрические зачатки, стимулируемые окружающей метанефрической мезенхимой, растут из мезонефрических протоков и ветвей, образуя систему собирающих канальцев взрослых почек. Индуктивные факторы, такие как FGF2 и LIF секретируются уретической почкой, обусловливая конденсацию недифференцированной метанефрической мезенхимы вокруг кончиков ветвящегося зачатка и позднее индуцируют его превращение в эпителиальные тубулярные структуры нефрона.

В последнее время открыто несколько генов, существенных для развития почек, включая GDNF, c-ret, PDGF-B, Wnt-4, АР-2, bcl-2, BF-2, lim1, Рах-2, WT-1, ВМР-7, интегрины α3β1 и Е-кадхерин. Этот список быстро растет.[http://www.ana.ed.ac.uk/anatomy/data-base/kidbase/kidhome.html].

Изучали процесс трансформации метанефрической мезенхимы в эпителий. Было установлено, что β-катенин активируется во вновь формируемом эпителии нефрона, что сгласуется с его ролью мощного морфогенетического белка. Функционально β-катенин модулирует морфологию клеток путем взаимдействия с Е-кадхерином и концентируется на клеточных оболочках (мембранах). Кроме того он может функционировать как активатор транскрипции, который может транслоцироваться в ядро для дерепрессии TCF/LEF-обусловливаемой транскрипции. Его активация при мезенхимно-эпителиальном переходе указываетна критическую роль вышестоящих сигналов с участием wnt-4. Известно, что Wnt сигнализация восстанавливает β-катенин от фосфорилирования с помощью GSK3-β и последующей убиквитинации и деградации. Следовательно, его количество регулируется как на уровне транскрипции, так и уровне деградации.

Белок клеточного цикла циклин D1 также существенно активируется во время мезенхимно-эпителиальной конверсии и поддерживается во вновь сформированных эпителиальных структурах. Циклин D1 активируется β-катенином на транскрипционном уровне, сам же он функционирует как активатор CDK киназы, выступая триггером пути CDK->pRb->E2F.

p57Kip2, ингибитор циклин-зависимых киназ и функциональный антогонист циклина D1, снижает свою активность во время мезенхимно-эпителиальной конверсии одновременно с активацией циклина D1. На 16-19 дпк у эмбрионов крыс экспрессия p57Kip2 обнаруживается в нефрогенной мезенхиме на кончиках уретрического зачатка, в интерстициальных стромальных клетках между вновь сформированными эпителиальными канальцами и в медуллярной зоне, но не в эпителиальных клетках, за исключением подоцитов. Этот паттерн экспрессии отражает активацию событий , связанных с пролиферацией в развивающихся почках. Нокаут гена p57Kip2 у мышей вызывает нарушение развития почек с медуллярной дисплазией сходной с той, что наблюдается при синдроме Beckwith-Wiedemann, с редукцией числа петель Hengle ы медуллярных пирамидах.

Некоторые члены TFG-семейства, напр., TGF-β1, TGF-β2, ВМР4, ВМР7 и активин, их мембранные рецепторы и белки-мишени, относящиеся к семейству Smad трансрипционных факторов, экспрессируются в развивающихся почках и могут действовать как аутокинные или паракринные регуляторы развития. У TGF-2 нулевых мышей тубулярный эпителий испытывает тяжелые нарушения после 18 дпк, следовательно, он важен для поддержания этой ткани.

β1 субъединица интегрина активируется рано во время конверсии. Она обычно образует гетеродимеры с разными α мономерами и экспрессируется в разичных почечных тканях. Интегрин-α6 активируетс во время дифференцировки почечного эпителия. Обуславливаемое интегином закрепление клеток активирует различные сигнальные пути, которые могут менять морфологию клеток и модулировать экспрессию генов и регулировать клеточную пролиферацию, дифференцировку и выживаемость.

Во время М-Е конверсии активруется также калретикулин. Этот белок взаимодействует с внутриклеточной частью интегриновых трансмембрннных рецепторных комплексов. Он является важным модулятором адгезивной функции интегринов, функции передачи сигналов интегринами и функции регуляции экспрессии генов.