Известна роль секретируемых вне сомитов и экспрессирующихся эндогено сигнальных молекул на решение судьбы сомитных клеток. Известно влияние хорды на индукцию наиболее вентрального хрящ-формирующего склеротома, эффекта воспроизводимого действием Sonic Hedgehog (Shh). У кур, мышей и рыбок данио получены доказательства, что продуцируемый хордой Shh необходим для образования медиальной или adaxial популяции мышечных клеток. ВМР-4 из латеральной пластинки может ингибировать распространение медиалной мышечной индукции. ВМР антогонисты Noggin и Chordin экспрессируются в хорде амниот. Позднее Noggin синтезируется у кур в самой медиальной части сомита, возможно он обеспеивает медиальный миогенез. В индукции миогенной ткани вместе с Shh кооперативно участвуют Wnt.
1. Сигнальные центры и секретируемые факторы в миогенной индукции сомитов. Модель сомитного миогенеза.
У мышей мышцы формируемые медиальной Myf5-зависимой миогеной популяцией в дорсо-медальной губе дермомиотома являются Shh-завимиыми и мигрируют в миотомный слой. Несколько позднее на стадии миграции в сомите, когда видна традиционная трехкомпартментаная структура, появляются дополнительные сигналы, генерирующие дополнительные мышечные клетки. Третья миогенная популяция, сходная с клетками дорсо-медиальной губы дермомиотома, появляется вентро-латеральной губе и дает гипаксиальный мышечный компартмент межкостальных мышц. В шейной части и на уровне конечностей латеральные части сомитов дают миграторную популяцию мышечных клеток-предшественников, которые мигрируют в голову и зачатки конечностей, соответственно. Сигналы, которые индуцируют эти миграторные клетки неясны, однако идентифицирован маркер Lbx1. Таким образом, существует несколько способов миогенеза в сомитах, каждый затрагивает небольшое число клеток в разных местах. На уровне между зачатками конечностей гипаксиальная мускулатура удлинняется и мигрирует вентрально образуя мышцы стенки тела, на уровне конечностей классическая вентро-латеральная губа не образуется (Blagden, Hughes, 1999).
Molecular and cellular Biology of avian somite development
Molecular and cellular Biology of avian somite development
Stockdale F.E., Nikovits W., Christ B.
Devel.Dyn. V.219. N3. P.304-321
Эктопически Shh стимулирует миогенез в дорсальной части сомита, инициируя и поддерживая экспрессию MyoD в дорсомедиальной части эпителиального сомита. В его отсуствие формрование миотома ограничено, а экспрессия MyoD не поддерживается в незрелых сомитах. Миотомные волокна однажды сформированные в созревающем сомите уже не зависят от передачи сигналов Shh. Shh кроме того действует как мощный сигнал, стимулируюдщий пролиферацию клеток сомита, и предупреждает апоптоз как в склеротомных, так и миотомных производных.
Пути передачи сигналов, регулирующие формирование мышц в сомите
Shh сигнал передается миогенным предшественникам через рецепторы Patched, Smoothhened. Patched экспрессируется в сомитах в областях, чувствительных к Shh и его экспрессия активруется в свою очередь с помощью Shh. Smoothenend выступает как модулятор Shh путем контроля за активацией Gli белков. Показано, что Gli1, Gli2 и Gli3 ко-активируются во время формирования сомитов. Gli1, по-видимому, активируется сигналвми Shh, тогда как Gli2 и Gli3, по-видимому, регулируются сигналами Wnt, исходящими от поверхностной эктодермы и нервной трубки. Следовательно, перадача сигналов Wnt обеспечивает основу для создания пути, с помощью которого Shh м. действовать в дорсальной части сомита. Показано, что Gli1 и Gli2 функционально перекрываются и обеспечивают передачу сигналов Shh, тогда как Gli3 м. репрессировть функцию Shh.
Семейство Wnt генов играет ключевую роль в формировании миотомов. Wnt1,3a и 4 экспрессируются первоначально в дорсальной половине нервной трубки и, по крайней мере, один член семейства , Wnt 11, экспрессируется в клетках дорсальной медиальной губы дермомиотома. Экспрессия Wnt1 и 3а позитивно регулирутся с помощью ВМР4 и 7. Эти Цте в свою очередь инициируют экспрессию Wnt11 в дорсомедиальной части миотома. Экспрессия Wnt11 негативно регулируется с помощью Shh. Сигналы Wnt передаются с помощью рецепторво семейства Frizzled. Экспрессия. по крайней мере, одного из них frizzled10 м.б. инициирована эктопической экспрессией Shh. Акшяядув белки в миотоме модулируют действие Wnt сигналов путем связывания и инактивирования функции Wnt.
Помимо регуляции экспрессии Wnt ВМР сигналы контролируют способность Рах3-экспрессирующих клеток в дермомиотоме активировать экспрессию MyoD и Mif5. Продиводействует сигналам ВМР Тщппшт, экспрессирующийся в дорсомедиальной части дермомиотома в ответ на сигналы Wnt от дорсальной чати нервной трубки и Shh сигналов от хорды и донной пластинки. В латеральной части дермомиотома предача сигналов ВМР от латеральной пластинки не противостоят последствиям того, что MyoD и Myf5 гены не экспрессируются в Рах3-позитивных предшественниках гипаксиальных мышц. Т.обр., передача сигналов ВМР, в частности в и дорсомедиальной части сомита, негативно контролируется с помощью Noggin.
Регулируемая с помощью сигналов от поверхностной эктодермы и осевых структур экспрессия Paraxis инициируется в появляющейся параксиальной мезодерме. Его экспрессия необходима для эпителизаци сомита, события критического для формирования дермомиотома. Сходным с Рах3 образом паттерн экспрессия Paraxis первоначально обнаруживается во всем эпителиальном сомите, но по ходу развития он становится локализованным в дорсальной части сомита, где формируется дермомиотом и детерминируется миогенез. Рах3 инициируется нормально Paraxis мутантов, следовательно, Paraxis необходим для поддержания экспрессии Рах3 в дермомиотоме. Когда сомит оказывается комаптментализованым, Paraxis супрессируется в миотоме, а спустя 5 дней не обнаруживается больше у эмбрионов. У двойных мутантов Paraxia-null и Myf-5-null транскрипты MyoD не обнаруживаются в миотоме, что согласуестя с ролью Paraxis в нормальной транскрипции Myo в латеральных частях миотома.
Продемонстрирован феномен Shh-индуцированного формирования медленных мышечных волокон у эмбрионов данио и кур.