У эмбрионов кур субпопуляция клеток нервного гребня (НГ)(neural crest), названная кардиальный нервный гребень (the cardiac neural crest), является, по-видимому, переходной по своим свойствам между neural crest краниальной и стволовой областей ( Kirby and Waldo 1995). Клетки сardiac neural crest эмигрируют из затылочной части нервной трубки и попадают в третью, четвертую и шестую бранхиальные дуги, внося клеточный вклад в производные дуг, включая артерии аортальных дуг, тимус, щитовидные и паращитовидные железы. Некоторые клетки НГ мигрируют за пределы бранхиальных дуг и попадают в аортальный мешок и сердечный тракт оттока, где они участвуют в образовании аорто-пульмональной перегородки .У эмбионов кур PTA, DORV , нарушения аортальных дуг, тимуса ,щитовидной и паращитовидной желез возникают в случае недостатка клеток НГ .

Обнаружена миграция меченных клеток из окципитальной области нервной трубки в сердечный тракт (Fukiishi and MorrissKay, 1992)и у эмбрионов крыс.

Клетки нервного гребня мигрируют потоками или массами, они пульсируют синхронно, это указывает на то, что они связаны в функциональный синцитий. Другим указанием на важность прямых межклеточных контактов в миграции клеток нервного гребня служит тот факт, что нарушение межклеточной адгезии нарушает миграцию краниальных клеток нервного гребня и что большая плотность клеток необходима для их миграции. Разные члены семейства кадхериновых генов дифференциально экспрессируются в субпопуляциях клеток нервного грбеня. ( Kimura et al 1995 Nakagawa and Takeichi 1995). Это также подтверждает роль прямого взаимодействия клеток во время миграции.

Недавно (Conway et al., 1997) было показано,что экспрессия гена Pax3 может служить маркером клеток сердечного НГ у эмбрионов мыши. Клетки этих клонов прослежены от окципитальной части нервной трубки до 3, 4 и 6 бранхиальных дуг и далее до аортального мешка и аортико-пульмонального тракта оттока из сердца. Подтверждено, что эти Pax3-позитивные клетки являются кардиальным НГ.Кроме того в клетках кардиального НГ экспрессируются Hoxa 3, CrabpI, Prx1, Prx2 и c-met.

На 9.5 день развития у эмбрионов мыши наблюдается интенсивная экспрессия Рах3 в нервной трубке и в потоках клеток, эмигрирующих из ромбомеров 2 и 4, которые вступают в первую и вторую бранхиальные дуги. Другие менее интенсивные потоки из окципитальной области оппозитны большинству краниальных сомитов, обнаруживается периоптическая экспресия и экспрессия в фронтоназальных массах.
На 10.5 день развития экспрессия интенсивна в нервной трубке, черепно-лицевой области. Потоки нервных клеток из окципитальной части нервной трубки видны пересекающими бранхиальные дуги 3, 4 и 6 и вступающие в аортальный мешок и аорто-пульмональный тракт оттока. Обнаруживается тесная близость Pax3-позитивных клеток в трункальных гребнях тракта оттока . Pax3 экспрессия обнаруживается также в соматической области , представляющей дермомиотомы и ганглии дорсальных корешков, и в почках передних конечностей, что соответствует миграции предшественников миобластов в зачатки конечностей из дермомиотомов.

Показано, что экспрессия Pax3 в сердце мышей на 10.5 день (30-42 сомитов) беременности является временной. На 11.5 день и дальше, когда тракт оттока оказыватся подразделенным Pax3 expression не обнаруживается в сердце. Это связано с колонизацией аорто-пульмонального тракта оттока Pax3-позитивными клетками кардиального НГ. Клетки кардиального НГ у эмбрионов кур также экспрессируют Pax3 во время миграции в развивающееся сердце.Затем экспрессия Рах3 снижается и исчезает совсем к 14.5 дню развития. Предполагается, что с началом цитодифференцировки (образование эктомезенхимных компонентов перегородки тракта оттока и стенок крупных сосудов) клеток кардиального НГ происходит подавление активности Pax3 маркера.
Отсутствие экспрессии Рах3 в бранхиальных дугах 1 и 2 на 10.5 день указывает на то, что происходит быстрое подавление этой субпопуляции клеток нервного гребня. Напротив Hoxa 3 и Prx1 экспрессируются в бранхиальных дугах 1 и 2 , а CrabpI в дуге 1 на 10.5 день. Это указывает на то, что Pax3 экспрессия в большинтсве клеток НГ преходяща и может персистировать только в кардиальном НГ, который происходит из нервной трубки между ромбомером 6 и третьим сомитом. След., сердце млекопитающих нуждается с иммиграции клеток НГ для подразделения тракта оттока.

У мыши в развитие кардиального НГ вовлечены также гены: PDGF receptor a subunit (Pdgfr), a retinoic acid receptors RARs, neurofibromatosis 1 (NF 1), endothelin 1 (ET 1) and Sox 4 . У Patch(Ph) мутантных мышей делеция гена Pdgfr , сопровождаеся обширными сердечными аномалиями, включая и конотрункальные дефекты.Это, по-видимому, объясняется широкой экспрессией гена Pdgfr, затрагивающей атриовентрикулярную область развивающегося сердца и НГ. Двойные гомозиготы по RAR mutations 2 и ag также дают контрункальные аномалии, дефект межжелудочковой перегородки и дефекты дуги аорты (Mendelsohn et al 1994). Мутация в NF 1 вызывает double outlet right ventricle (DORV) (Brannan et al 1994; Jacks et al 1994)и этот дефект с низкой частотой обнаруживается и у мышей гомозиготных по нулевой мутации ET 1, где преобладают нарушения аортальных дуг и межжелудочковой перегородки (Kurihara et al 1994). У Sox 4 нокаутных мышей (Schilham et al 1996)дефекты общего артериального ствола как и у мутантов splotch. Однако ген Sox 4 экспрессируется строго в эндокардиальных гребнях тракта оттока.

НГ клетки на ВЕНОЗНОМ полюсе сердца (Poelmann, Gittenberger-de Groot, 1999)

Было установлено на эмбрионах кур существование дополнительной популяции клеток кардиального нервного гребня, которая связана с венозным полюсом. Предполагается, что предшественники этих клеток могут происходить как из дорсальной, так и вентральной частей задней половины ромбэнцефалона. Эти клетки мигрируют в место окружения проспективной проводящей системы (атриовентрикулярный узел, пучек ретроаортального корешка, пучек Гиса, его левая и правая ветвь и пучек правого атриовентрикулярнго кольца), а также в атриовентрикулярные подушки. Сами клетки нервного гребня не участвуют в формировании проводящей системы, так как они подвергаются апоптозу. По-видимому, эти клетки становятся anoikic и поэтому неспособны к дальнейшей дифференцировке и гибнут. Однако на основании точного времени их апоптоза и изменений электрофизиологических свойств предполагается, что они влияют на последнюю фазу дифференцировки проводящей системы или отделяют ее от работающего миокарда. Присутсвие клеток нервного гребня как в тракте оттока, так и в атриовентрикулярных подушках, сопровождаемое апоптозом, является обязательным условием для мускуляризации обеих областей, в резултате чего образуется перегородка тракта оттока и атриовентрикулярная область. Нарушения развития клеток нейрального гребня могут вызывать аномалии не только тракта оттока, но и дефекты атриовентрикулярной перегородки.

Популяции клеток нейрального гребня достигают эмбрионального сердца двумя путями. Первый путь ведет в глоточные дуги артериального полюса, второй к венозному полюсу, в частности к дорсальному мезокардию. Дорсальный мезокардий является сложной структурой, связанной с sinus venosus, обеспевающего связь легочных вен с предсердиями. Во время развития он также участвует в соединении межпредсердной перегородки с атриовентрикулярными подушками как часть отростка атриовентрикулярной перегородки путем spina vestibuli.

Миграция клеток нейрального гребня

Нейральный гребнь является местом выхода клеток из нервной трубки. Однако подтверждена возможность того,что вентральная часть трубки также вносит свой вклад в популяцию предшественников, проникающих в атриовентрикулярную область.

Было установлено, что мезенхима, окружающая переднюю кардинальную вену содержит клетки кардиального НГ, которые дифференцируются в нейрональные клетки, как часть вагусом обеспечиваемой автономной иннервации. Эти клетки дают нервные волокна, которые вступают в сердце через венозный синус. Эти нейрональные (HNK1- и lacZ-позитивные)клетки не обнаруживаются в сердце одновременно с субпопуляций НГ (HNK1-негативные и LacZ-позитивные клетки ).

Благодаря апоптозу клетки НГ могут высвобождать сигнальные субстанции, прежде чем они будут фагоцитированы. Фосфолипидный состав апоптических клеточных оболочек резко меняется, из фрагментов клеток высвобождаются малые молекулы. Всё это может оставаться во внеклеточном матриксе. Расположение и апоптоз клеток НГ в сердце и эндогенная экспрессия Msx2 перекрываются.

Предполагается, что апоптоз клеток НГ м.б. связан с созреванием проводящей системы и/или с миокардиализацией, связанной с образованием перегородок сердца. Предполагается, что клетки НГ поступая черз дорсальный мезокардий индуцируют финальную дифференцировку специализированных миокаридальных проводящих клеток в синоатриальном узле, в области атриовентрикулярного узла, пучков Гиса и левой и правой ветви, распространяющихся в moderator band. Финальная диференцировка связана с отделением центральной проводящей системы и ее изоляцией от остального работающего миокарда.

Известно, что апоптические клетки НГ вконусах подушек трата оттока могут вызывать миокардиализацию перегородки путем активации латентных TGFβ присутствующих во внеклеточном матриксе. Расположение клеток НГ в слитых атриовентрикулярных подушках и в миокаодиальной базе атриальной пергородки является идеальной позицией для альтруистического апоптоза, активирующего факторы роста.

О роли клеток Нервного Гребня в развитии нервной системы кишечника смотри ЗДЕСЬ