Остеобласты происходят из мезенхимы. В културе они неотличимы от фиброластов, единственным их отличием является локализовананный вне клетки минерализованный внеклеточный матрикс. Все гены, экспрессируемые фибробластами, экспрессируются и остеобластами. Идентифицированы лишь 2 остеобласт-специфичных транскрипта: один кодирует Cbfa1, другой - остеокальцин, секретируемую молекулу, которая ингибирует функцию остеобластов.

Для всего будущего скелета, за исключением ключиц, нижней челюсти и некоторых костей свода черепа хрящевая матрица окружается костной манжеткой, префигурирующей каждую из будущих костей. После сосудистой инвазии хрящевая матрица, хондроциты, гибнет благодаря апоптозу и замещается остеобластами в виде костной манжетки. В противоположность эндохондральной оссификации конденсаты ключиц, нижней челюсти и некоторых костей свода, состоящие из клеток мезенхимных предшественников непосредственно дифференцируются в остеобласты (интрамембранозная оссификация).

Транскрипционный контроль дифференцировки остеобластов

Два остеобласт-специфичных цис-действующих элемента (OSEs) идентифицированы в промоторе гена Osteocalcin (Bgp): OSE1 и OSE2. Это привело к идентификации Cbfa1 транскрипционного фактора, который связывает OSE2 и является одним из трех гомологов белка runt и lozenge дрозофилы. Во время эмбрионального развития экспрессия Cbfa1 предшествует дифференцировке остеобластов и ограничивается мезенхимными клетками, предназначенными стать хондроцитами или остеобластами. Затем экспрессия Cbfa1 ограничивается остеобластами, низкий уровень его экспрессии обнаруживается в гипертрофических хондроцитах, а также в одонтобластах, дентин-синтезирующиъ зубных гомологах остеобластов. Он м. активировать транскрипцию остеобласт-специфических генов в фибробластах и даже миобластах.

У Cbfa1-дефицитных мышей не происходит дифференцировки остеобластов. У гетерозигот фенотип напоминает фенотип ССD (cleidocranial displasia) пациентов, гетерозиготных по мутации CBFA1.

Экспрессия Cbfa1 контролируется разными транскрипционными факторами.

несколько гомодомновых белков влияют на дифференцировку остеобластов Два гомолога гена distalless дрозофилы Dlx5 и Dlx6 у мышей ко-экспрессируются в клетках скелетных конденсатов, подвергающихся интрамембранозной оссификации и в клетках надкостницы, окружающих хрящевые матрицы. У мутантных мышей Dlx-5 экспрессия Cbfa1 не нарушена, следовательно, этот ген стоит ниже Cbfa1 или участвует в другом генетическом пути. Инактивация другого гомеобоксного гена Msx2 вызывает более тяжелый фенотип. Cbfa1 и Osteocalcin подавлены у этих мутантных мышей, значит Msx2м.б. регулятором экспрессии Cbfa1. Bapx1, гомолог гена bagpipe дрозофилы, также м. стоять выше Cbfa1. Hoxa-2 м. ингибировать экспрессию Cbfa1 во второй бранхиальной дуге.

OSE1, другой клеточно-специфичный регуляторный элемент в промоторе гена остеокальцина, важен как сайт связывания Cbfa1 для экспрессии остеокальцина.

Growth factor control of osteoblast differentiation

Некоторые ВМР м. индуцировать экспрессию Cbfa1 in vitro. Однако действие, по-видимому, непрямое. TGF-β может контролировать статический уровень дифференцировки остеобластов in vivo и ингибирует экспрессию Cbfa1 в культуре остеобластов. FGF2 м. контролировать дифференцировку мезенхимных клеток предшественников в зрелые остеобласты.

Ihh оказывает существенное влияние на дифференцировку остеобластов in vivo. Он экспрессируется в прегипертрофических хондроцитах и контролирует экспрессию parathyroid hormone-related peptide (PTHrP), кодирующего фактор, роста, ингибирующий гипертрофию хондроцитов. У Ihh-дефицитных мышей костная манжетка не образуется и не происходит апоптоза хондроцитов. Дифференцировка остеобластов не нарушена в костях, образующихся в результате интрамембранозной оссификации.

Osteoblast Function

Transcriptional control of bone formation

Cbfa1 регулирует экспрессию остеокальцина (Bgp), экспрессирующегося только окончательно дифференцированными остеобластами. Cbfa1-связывающие последовательности присутствуют в регуляторных сайтах большинства генов, необходимых для выработки костного ВКМ. Cbfa1 контролирует скорость формирования кости дифференцированными остеобластами.

Endocrine regulation of bone formation

Тот факт, что ремоделирование костей происходит одновременно во множественных местах скелета указывает на то, что оно контролируется локально с помощью аутокринных и/или паракринных механизмов и находится под эндокринным контролем. Так половые стероидные гормоны, такие как эстрадиол участвуют в контроле ремоделирования кости, влияя на дифференцировку остеокластов. Поэтому снижение строидных гормонов в менопаузе предрасполагает к остеопорозу. Паратироидный гормон способствует резорбции кости.

Leptin as a regulator of bone formation

Лептин синтезируется адипоцитами и функционирует как голодания и ожирения сигнал путем связывания длинной формы своего рецептора, локализующегося прежде всего в гипоталямусе. Мыши дефицитные по лептину (ob/ob) или его рецептору (db/db) обнаруживают 2-3 кратное увеличение костной массы. Лептин ингибирует образование кости, влияя на остеобласты, не затрагивая их дифференцировки. Рецепторы лептина не экспрессируются в дифференцированных остеобластах, следовательно, он действует на них не прямо. осуществляется центральный контроль через гипоталямус.

У пациентов с генерализованной липодистрофией с почти полным отсутствием адипоцитов и белого жира также обнаруживается остеосклероз (усиленное образолвание кости) и ускоренный рост костей.

Пациенты с инактивирующей мутацией melanocortin receptor 4 (MC-R4), гипоталямического рецептора гормона меланокортина тучные и имеют большую костную массу. Это лишний раз подтверждает концепцию об общем центральном контроле ремоделирования кости и веса тела и репродукции у мышей и человека.

The osteoblast: a sophisticated fibroblast under central surveillance P. Ducy, T. Schinke, G Karsenty Science 2000, V.289. N 5484. P. 1501-1504