Osteoclast Recruitment
ОСТЕОКЛАСТЫ: ИНВАЗИЯ
Matrix Metalloproteinase 9 and Vascular Endothelial Growth Factor are Essential for Osteoclast Recruitment into Developing Long Bones M.T. Engsig, Q-J. Chen, T.H. Vu, A-C. Pederson, B.Therkidsen, L.R. Lund, K.Henriksen, T. Lenhard, N.T. Foged, Z. Werb, J-M.Delaisse J.Cell Biol. 2000 V.151. N 4 P. 879-889
Остеокласты происходят из гематопоэтических стволовых клеток под действием нескольких системных локальных факторов. Osteoclast differentiation factor, osteoprotegrin, macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukin-1, tumor necrosis factor-α участвуют в дифференцировке остеокластов. (Подробнее об этом ЗДЕСЬ ). TGF-β, hepatocyte growth factor, interleukin-8, macrophage inflamatory protein-1α, C3 компонент комплемента, остеопонтин и костный сиалопротеин помогают направить резорбтивную активность остеокластов на специфические места матрикса. Кроме того семейство матричных протеиназ (ММР) необходимо для рекрутации остеокластов в развивающиеся метатарзусы, причем их роль отлична от цистеиновых протеиназ в растворяемом кальцифицированном матриксе в резорбтивной зоне. Во фронте инвазии ростовых пластинок находятся эндотелиальные клетки, хондрокласты и остеокласты. Хондрокласты действуют против неминерализованных поперечных перегородок, тогда как остеокласты против клеток минерализованных продольных трабекул. Эти два типа клеток обнаруживают обратные количества ММР-9 и TRAP на ранних стадиях развития. Хондрокласты богаты ММР-9 и бедны TRAP. Хондрокласты не дают зазубренного края, как это делают поляризованные остеокласты. По крайней мере некоторые хондрокласты могут происходить из клеточного клона иного, чем для остеокластов. Остеокласты экспрессируют VEGF receptor 1(Flt-1), поэтому VEGF может поддерживать генерацию остеокластов. Показано, что VEGF действует непосредственно на остеокласты, усиливая их инвазивную активность.	Резорбция кости важна для развития и поддержания склета.В длинных костях эмбрионов остеокласты появляются на ранних стадиях развития. Сначала моноядерные предшественники остеокластов вступают в мезенхиму, окружающую костный рудимент, пролиферируют, дифференцируются в tartate-resistent acid phosphatase (TRAP) позитивные клетки и мигрируют вместе с эндотелиальными клетками по всей формирующейся костной манжетке. Затем они проникают в кальцифицирующийся хрящ, заполняют сердцевину диафизов, сливаясь и дифференцируясь во взрослые остеокласты и превращают сердцевину кости в полость для костного мозга. В эмбриональной кости перед образованием костномозговой полости ММР-9 экспрессируется на высоком уровне мезенхимными клетками, окружающими костный рудимент. По мере развития полости в кости экспрессия ММР-9 обнаруживается в остеокластах в центре диафизов. ММР-9 затем экспрессируется в типичных (TRAP+) остеокластах, располагающихся вдоль минерализованнной продольной перегородки метафизов, а также в остеокласт-подобных клетках рядом с неминерализованной поперечной перегородкой, которая отделяет их от последнего ряда гипертрофированных хондроцитов, точно по фронту инвазии ростовой пластинки, где эндотелиальные клетки также многочисленны. Эти клетки иногда называют хондрокластами. Предполагается, что ММР-9 участвует в инвазии ростовой пластинки тем, что высвобождает секвестрированные во ВКМ молекулы. VEGF является одной из таких молекул. Установлено, что ММР-9 необходима для инвазии остеокластов и эндотелиальных клеток в очагово минерализованный гипертрофический хрящ, заполняющий сердцевину диафиза. Другие ММР необходимы для прохождения этих клеток через неминерализованный коллаген типа I формирующейся костной манжетки. ММР-9 стимулирует растворение неминерализованного храща с помощью ММР-13. Связанный ВКМ VEGF становится доступным в результате активности ММР-9. Следовательнро, эндотелиальные клетки являются не единственным источником VEGF. VEGF является хемоаттрактантом для остеокластов. Первой целью остеокластов в примитивных длинных костях является образование полости для костного мозга. Обнаруживается четкая корреляция между ММР-9 и инвазией остеокластов в сердцевину диафиза. Однако и другие ММР также участвуют в этом процессе. Их активность ведет к накоплению TRAP+ клеток в мезенхиме вокруг диафиза. Имеется несколько критических ступеней на пути миграции TRAP+ клеток. Преостеокласты должны покинуть слой клеток преднадкостницы, продвинуться через 12-25 µm остеоидной прослойки, чей внутренний край слегка и прерывисто минерализован и , наконец, проникнуть в наружную хрящевую перегородку, котораятакже очагово минерализована. В отсуствие ММР-9 TRAP+ клетки накапливаются на границе остеоида и хряща. Значит движение через остеоид не нарушено. Тогда как подавление МТ1-ММР нарушает миграцию (пре)остеокластов через остеоид. МТ1-ММР, мембран-связанная каллогенолитическая протеиназа, находится в invadopodia ведущего края мигрирующих остеокластов. Остеокласты растворяют минерализованный хрящ. Но они должны пройти через неминерализованную перегородку, для этого нужна ММР-9, она стимулирует деградацию неминералиованного хряща в присутствие ММР-13, которая экспрессируется на высоком уровне гипертрофическими хондроцитами, заполняющими диафиз и ростовые пластинки и связана с хрящевыми перегородками. Очевидно ММР-9 и ММР-13 кооперируют в деградации неминерализованного хряща этих перегородок.ММР-9 ускоряет деградирадацию протеогликанов и делает коллаген более доступным для деградации с помощью МР-13. Кроме того ММР-9 способствует высвобождению связанных с ВКМ молекул и тем способствует инвазии в ростовые пластинки TRAP+ и эндотелиальных клеток. С ее помощью становятся доступными TGF-β и VEGF. На границе между остеоидои и хрящом диафиза находятся молекулы, эффективно влияющие на подвижность клеток, такие как трансферрин, костный сиалопротеин, остеопонтин и остеонектин. ММР-9 расщепляет остеопонтин и остеонектин в их функциональном домене. Наконец, остеокласты экспрессируют CD44, адгезивные молекулы со строгим сродством к гиалуроновой кислоте, которая многочисленна в хряще. Гиалуроновая кислота может кластрировать СВ44 и ММР-9 на их плазменных мембранах и тем способствовать инвазивности остеокластов.

Резорбция кости важна для развития и поддержания склета.В длинных костях эмбрионов остеокласты появляются на ранних стадиях развития. Сначала моноядерные предшественники остеокластов вступают в мезенхиму, окружающую костный рудимент, пролиферируют, дифференцируются в tartate-resistent acid phosphatase (TRAP) позитивные клетки и мигрируют вместе с эндотелиальными клетками по всей формирующейся костной манжетке. Затем они проникают в кальцифицирующийся хрящ, заполняют сердцевину диафизов, сливаясь и дифференцируясь во взрослые остеокласты и превращают сердцевину кости в полость для костного мозга.

В эмбриональной кости перед образованием костномозговой полости ММР-9 экспрессируется на высоком уровне мезенхимными клетками, окружающими костный рудимент. По мере развития полости в кости экспрессия ММР-9 обнаруживается в остеокластах в центре диафизов. ММР-9 затем экспрессируется в типичных (TRAP+) остеокластах, располагающихся вдоль минерализованнной продольной перегородки метафизов, а также в остеокласт-подобных клетках рядом с неминерализованной поперечной перегородкой, которая отделяет их от последнего ряда гипертрофированных хондроцитов, точно по фронту инвазии ростовой пластинки, где эндотелиальные клетки также многочисленны. Эти клетки иногда называют хондрокластами. Предполагается, что ММР-9 участвует в инвазии ростовой пластинки тем, что высвобождает секвестрированные во ВКМ молекулы. VEGF является одной из таких молекул.

Установлено, что ММР-9 необходима для инвазии остеокластов и эндотелиальных клеток в очагово минерализованный гипертрофический хрящ, заполняющий сердцевину диафиза. Другие ММР необходимы для прохождения этих клеток через неминерализованный коллаген типа I формирующейся костной манжетки. ММР-9 стимулирует растворение неминерализованного храща с помощью ММР-13. Связанный ВКМ VEGF становится доступным в результате активности ММР-9. Следовательнро, эндотелиальные клетки являются не единственным источником VEGF. VEGF является хемоаттрактантом для остеокластов.

Первой целью остеокластов в примитивных длинных костях является образование полости для костного мозга. Обнаруживается четкая корреляция между ММР-9 и инвазией остеокластов в сердцевину диафиза. Однако и другие ММР также участвуют в этом процессе. Их активность ведет к накоплению TRAP+ клеток в мезенхиме вокруг диафиза. Имеется несколько критических ступеней на пути миграции TRAP+ клеток. Преостеокласты должны покинуть слой клеток преднадкостницы, продвинуться через 12-25 µm остеоидной прослойки, чей внутренний край слегка и прерывисто минерализован и , наконец, проникнуть в наружную хрящевую перегородку, котораятакже очагово минерализована. В отсуствие ММР-9 TRAP+ клетки накапливаются на границе остеоида и хряща. Значит движение через остеоид не нарушено. Тогда как подавление МТ1-ММР нарушает миграцию (пре)остеокластов через остеоид. МТ1-ММР, мембран-связанная каллогенолитическая протеиназа, находится в invadopodia ведущего края мигрирующих остеокластов.

Остеокласты растворяют минерализованный хрящ. Но они должны пройти через неминерализованную перегородку, для этого нужна ММР-9, она стимулирует деградацию неминералиованного хряща в присутствие ММР-13, которая экспрессируется на высоком уровне гипертрофическими хондроцитами, заполняющими диафиз и ростовые пластинки и связана с хрящевыми перегородками. Очевидно ММР-9 и ММР-13 кооперируют в деградации неминерализованного хряща этих перегородок.ММР-9 ускоряет деградирадацию протеогликанов и делает коллаген более доступным для деградации с помощью МР-13.

Кроме того ММР-9 способствует высвобождению связанных с ВКМ молекул и тем способствует инвазии в ростовые пластинки TRAP+ и эндотелиальных клеток. С ее помощью становятся доступными TGF-β и VEGF.

На границе между остеоидои и хрящом диафиза находятся молекулы, эффективно влияющие на подвижность клеток, такие как трансферрин, костный сиалопротеин, остеопонтин и остеонектин. ММР-9 расщепляет остеопонтин и остеонектин в их функциональном домене. Наконец, остеокласты экспрессируют CD44, адгезивные молекулы со строгим сродством к гиалуроновой кислоте, которая многочисленна в хряще. Гиалуроновая кислота может кластрировать СВ44 и ММР-9 на их плазменных мембранах и тем способствовать инвазивности остеокластов.

Matrix Metalloproteinase 9 and Vascular Endothelial Growth Factor are Essential for Osteoclast Recruitment into Developing Long Bones