|
|
|
|---|---|
|
Во время развития сердца кардиальные предшественники полярзуются вдоль 3-х ортогональных осей. Клетки предшественники сердца возникают в латеральной части эпибласта и проходя через первичную полоску становятся кардиогенной мезодермой, уже специфицированной в качестве определенных кардиальных клонов. Билатеральные поля кардиогенной мезодермы продолжают мигрировать рострально и в конечном счете соединяются своими передними границами и форимруют кардиальный серп.
Формирование передне-заднего паттерна сердца отражается в оригинальном расположении кардиогенных клеток в эпибласте: наиболее медиальные клетки, расположенные вблизи первичной полоски вносят вклад в передне структуры (аорта и легочные артерии), тогда как более латеральные клетки вносят вклад в задние структуры ( предсердие, венозный синус), а клетки, расположенные непосредственно рядом с полоской, форируют желудочки (рис.1).
|
.
Волны дифференцировки
Последующее слияние кардиального серпа в трубку создает градиент дифференцировки, в котором группы наиболее передних клеток первыми подвергаются миогенной дифференцировке в желудочек и тракт оттока, а более задние клетки последовательно дифференцируются и образуют структуры притока (предсердие и венозный синус). Во время формирования кардиальной петли клетки задних кардиальных предшественников продолжают мигрировать рострально через латеральную мезодерму и вносят вклад в примитивные структуры притока.
Транскрипционный контроль передне-задней спецификации
На переденем полюсе iroquois-related homeobox белок Irx4 и hairy-related bHLH транскрипционный фактор HRT2 впервые появляются в передней части кардиального серпа и вскоре становятся ограниченными частью примитивнго сердца, которая дает желудочки. Подраздел сердечной трубки, экспрессирующий эти маркеры, расположен внутри домена, маркируемого экспрессией Nkx2.5.
На заднем полюсе другой ключевой кардиальный регулятор GATA-4 и T-box транскрипционный фактор Tbx5 первоначально экспрессируются во всем кардиальном серпе, но затем эта область экспрессии сдвигается в более каудальные области латеральной пластинки мезодермы, маркированной Nkx2.5. Tbx5 вскоре ограничивается субнабором задних кардиальных предшественников (пердесердия и венозный синус). Транскрипционный фактор HRT1 и орфановый рецептор COUP-TFII (лиганд которого неизвестен) также экспрессируются в задних предшественниках и быстро ограничиваются общим предсердием.
Предполагается, что центральную роль в детерминации переднего кардиального домена играет Nkx2.5, работающий совместено с eHAND и Irx4. Irx4 является ключевым регулятором SMyHC3 промотора, особенно камер-специфической экспрессии. Целенаправленное разрушение Nkx2.5 ведет к блокированию развития желудочков, но не нарушает развитие задних структур.
Развитие задних структур инициируется GATA-4 и Tbx5. На ранних стадия домены экспрессии GATA-4 и Nkx2.5 перекрываются. Предполагается, что эти факторы кооперируют позитивно в регуляции развития сердца. Промотор Nkx2.5 содержит сайт для связывания GATA. Фактически действие GATA-4 антогонистично действию Nkx2.5 in vivo. Функция GATA факторов м.б. в установлении задней границы вентрикулярных структур через ограничение экспрессии Nkx2.5.
Он управляет морфологией задних структур сердца, но не терминальной дифференцировкой кардимиоцитов. Экспрессия Tbx5 образует задне-передний градиент и по-видимому, участвует в формировании границы с желудочками.
Ретиноевая кислота в развитии сердца
Установлена прямая взаимосвязь между действием РК и детерминацией судьбы камер сердца. Нарушение экспрессии РК ведет к экспансии кпереди домена экспрессии GATA-4/5/6 у лягушек и GATA-4 и Tbx5 у кур и специфичного для предсердий трансгена SMyHC3-HAP у мышей. Напротив, ослабление витамина А у перепела обусловливат образование больших желудочков и отсутствие предсердий и omphalomeseteric вен.
Контроль синтеза РК
РК образуется в результате серии оксидативных реакций, трансформирующих витамин А в активные ретиноиды. Эксперссия retinaldehide dehydrogenase type 2 (RALDH2) единственный источник РК у ранних эмбрионов, ограничена задней латеральной пластинкой мезодермы, включая узелок у мышей и кур. Подтверждено, что действие РК на развитие сердца регулируется локализованной продукцией лиганда.
Предполагается, что предшественники сердца, мигрирующие через первичную полоску не являются субъектом действия сигналов РК до средней-поздней стадии гаструляции (Е7.5 у мышей и ст. 5-6 у кур), когда RALDH2 впервые экспрессируется в мезодерме позади и латеральнее узелка. Таким образом, вентрикулярная судьба специфицируется в отсутствии РК, возможно под действием факторов Nkx2.5 и Irx4. Только задние кардиальные предшественники мигрируют через активное поле сигналов РК или сами экспрессиируют RALDH2. РК запускает развитие фенотипа притока (входа) в задних кардиальных предшественниках, активацией транскрипционных факторов таких как GATA-4 и Tbx5.
|