Hall A.C, Lucas F.R, Salinas P.C. |
|
|---|---|
|
Образование синапсов нуждается в изменении морфологии клетки в активации и локализации синаптических белков. В мозжечке мшистые (mossy) волокна подвергается существенному ремоделированию, когда они контактируют с несколькими гранулярными клетками и формируют комплексы, мультисинаптические гломерулярные розетки. Мшистые волокна , которые возникают из нескольких источников вне мозжечка, имеют отностельно гладкую морфологию, когда они вступают в кору мозжечка. Однако после контакта с гранулярными клетками (нейронами) ростовые конусы мшистых волокон увеличивают свои размеры и поверхность и становятся многодольчатыми, когда в них проникают дендриты гранулярных клеток. Образуются множественные синаптические сайты между одним мшистым аконом и многими гранулярными клетками. Гранулярные нейроны кроме того контактируют и формируют "en passant" синапсы в местах вдоль мшистых волокон аксонов.
|
Было показано, что гранулярные клетки мозжечка секретируют факторы, которые индуцируют ремоделирование аксонов и ростовых конусов мшистых волокон. Этот эффект блокируется WNT антогонистом, sFRP-1, и воспроизводятся WNT-7a, который экспрессируется зернистыми клетками. WNT-7 кроме того индуцирует кластрирование синапсина I в области ремоделирования мшистых волокон. Мутантны Wnt-7a мыши обнаруживают задержку морфологического созревания гломерулярных розеток и накопления синапсина I.
WNT соединяются со своим рецепторным белком Frizzled (Fz) с 7 трансмембранными доменами, что ведет к активации Disheveled и в результате к ингиированию серин/треонинровой киназы, GSK-3β и последующему накоплению и ядерной транслокации β-катенина., который в ядре активирует TCF-опосредованную транскрипцию, в результате чего изменяется судьба клеток. Сигналы WNT м. также оказывать более прямое влияние на форму клеток и их судьбу посредством реорганизации цитоскелета. Так, на дрозофиле показано, что малые GTPазы, RhoA и Rac, стоящие ниже сигнального пути Fz-Disheveled, регулируют планарную полярность клеток и что сигналы WNT посредством GSK-3&bets; индуцируют реорганизацию микротрубочек.
WNT-7a индуцирует ремоделирование аксонов (укорочение,разрастание, ветвление и увеличение размеров ростовых конусов) путем ингибирования активности GSK-3β киназы, которая непосредственно фосфорилирует несколько белков, ассоцированных с микротрубочками, таких как Tau, MAP-1B и МАР-2, участвующих в стабилизации микротрубочек. Кроме того WNT-7a увеличивает уровень синапсина I в разрастающихся областях аксона, процесс также регулируемый активностью GSK-3β.
Итак, WNT-7a является синаптогенным фактором в мозжечке мыши. Показано, что секретируемый гранулярными нейронами мозжечка WNT-7a, подавляя GSK-3β меняет морфологию мшистых волокон. Это связано с разъединением микротрубочек во мшистом аксоне в местах его контакта с дендритами гранулярных нейронов. Такая реорганизация микротрубочек м.б. связана с изменениями в фосфорилировании GSK-3β мишеней, таких как МАР-1В и Tau, участвующих в сборке микртрубочек. Увеличение аксональных разрастаний (spreading) происходит в местах, где наблюдается разъединение микротрубочек.
WNT-7a увеличивает количество кластеров синапсина I и их прераспределение в резултьтате перераспределения микротрубочек во мшистых аксонах, так и в гранулярных нейронах. Синапсин I участвет в формировании, созревании синапсов и в транспорте синаптических пузырьков. WNT-7b обладает сходным действием и может компенсировать отсутствие активности WNT-7a у мутантов.
Периферийные мембранные белки, такие как gephryrin, PSD-95 и родственные молекулы вызывают кластрирование рецепторов глицина и глютамата в синапсах. Однако внеклеточные молекулы, которые регулируют кластрирование синаптических белков, остаются в основном неизвестны. Функция WNT-7a является таким сигналом синаптогенеза.
|