Контроль формирования и резорбции кости зависит от локально действующих факторов, таких как цитокины (паракринные и аутокринные), факторы роста, механические нагрузки, окись азота и межклеточные собщения. Эндокринная регуляция осуществляется или гормонами, действующими на клеточных мембранах, или такими гормонами как гормон роста и инсулин.
Гормоны контролируют ремоделирование костей. Установлена важная роль, которую играют стероидные гормоны в развитии костных клеток и в поддержании нормальной архитектуры кости. Стероидные гормоны (эстрогены, кортикостероиды, андрогены и прогестерон) и сходные гормоны ( витамин D, тироидный гормон и ретиноиды), действуют посредством структурно гомологичных ядерных рецепторов, которые образуют часть стероид/тироидного рецепторного сверхсемейства.
|
Стероидные гормоны В ответ на стимулы к резорбции кости активируется миграция остеокластов и резорбция кости. Остеокласты начинают удалять как органичекий матрикс, так и минеральное содержимое кости, продуцируя ямки (Howslip's lacuna). Во время обратной фазы макрофаг-подобные моноядерные клетки сглаживают поверхность и начинают откладывать цемент-подобные субстанции с целью соединить старую и нову кость. В фазе формирования остеобласты откладывают остеоид в лакуне, который затем минерализуется под контролем остеобластов. Стероидные гормоны могут влиять на ремоделирование кости несколькими путями. Они могут действовать непосредственно на остеобласты и остеокласты, а также нарушать дифференцировку и/или пролиферацию клеток и регулировать экспрессию генов-мишеней осеобластов, кодирующих, например, щелочную фосфатазу, остеопонтин и остеокальцин. Описано также влияние на продукцию или кальцификацию матрикса и миграцию клеток.
Ядерные рецепторы гормонов действуют как лиганд-зависимые транскрипционные факторы активирующие или репрессирующие экспрессию генов-мишеней.
Кортикостероиды
Глюкокортикоиды
У человека глюкокортикоиды усиливают резобрцию кости и снижают формирование кости, следовательно, ведут к снижению костной массы. Избыток глюкокортикоидов при длительной стероидной терапи или синдроме Кушинга ведет к снижению bone mineral density (BMD) и остеопении, ведущей в 30-50% случаев к остеопорозу.
Действие глюкокортикоидов видо-специфично. У крыс они усиливают дифференцировку остеобластов и их предшественников, индуцируя способность этих клетко продуцировать минерализованный матрикс и костные узелки. Некоторые из этих эффектов осущеествляются посредством ВМР-6. IGFs и свзявающие его белки (IGFBPs) важны для развития кости и могут учатсвоввать в регуляции функции глюкокортикоидов в остеобластах (индукция маркерных генов остеобластов, таких как остеопонтин, остокальцин и костный сиалопротеин. Глюкокортикоиды влияют также на синтез коллагенов, а также вызывают остеобласт-специфическое снижение адгезии костными клетками колагена типа I и фибронектина. Глюкокортикоиды снижают резобрцию кости у крыс, по-видимому, вызывая апоптоз остеокластов.
У мышей глюкокортикоиды однако стимулируют резорбцию кости и формирование остеокластов, ингибируют остеобластогенез, подавляя пролиферацию и дифференцировку остео-предшественников.
У человека в результате альтернативного сплайсинга мРНК глюкокортикоидного рецептора (GR) дает две сходные изоформы альфа и бета, в которых остатки 1-727 идентичны. Однако GRбета не связывает лиганд и может действовать как доминантно-негативный регулятор GRальфа активности. У крыс и мышей местами связывания глюкокортикоидов являются остеобластические клетки. GR мРНК обнаружена также в остеобластах человека и, по-видимому, в остеоцитах и хондроцитах, но не в остеокластах.
Минералкортикоиды
Минералкоритикоиды и их рецепторы выявляются в остеобластах. Рецепторы присутствуют также в хондроцитах развивающихся ребер и длинных костей. Однако после 16 недель беременности они не обнаруживюатся у плодов человека. Эти рецепторы могут связывать и глюкокортикоиды.
Половые стероиды
Эстрогены
Эстрогены важны для развития, созревания и поддержания скелета. Нехватка эстрогена ведет к остеопорозу. Эстрогены влияют на сости как мужчин, так и женщин. Пубертальный рост обоих полов управляется в первую очередь эстрогенами.
Эстрогены, по-видимому, влияют на остеобласты и остеокласты. 17 бета-эстрадиол стимулирует экспрессию мРНК и/или активность ряда остеобластных маркеров, включая коллаген типа I, остеокальцин, остеопонтин, остеонектин и АР. Эти изменения коррелируют с увелиыением диференцировки остеобластов и увеличением отложения и минерализации матрикса. Эстрогены регулируют ремоделирование кости путем модуляции продукции цитокинов и факторов роста из костного мозга и костных клеток. 17 бета-эстрадиол увеличивает уровень мРНК IGF-I и ВМР-6, но не влияет на IGF-II и ВМР1-5 и -7 или TGF-бетф1 и -бета2 и ингибирует продукцию IL-6.
Остеогенная индукция дифференцировки остеокластов обеспечивается остеобластами и зависит от присутствия рецепторов IL-6 на остеобластных клетках. Защитный эффект эстрогенов, по-видимому, связан с регуляцией апоптоза костных клеток. Он индуцирует апоптз изолированных остеоклдастов. Этот процесс опосредуется TGF-бета1 и TIEG.
Известны рецепторы эстрогена ERальфа и ERбета, это два разных белка, кодируемых отдеьными генами, расположенными в разных хромосомах. Эксперссия изоформ, по-видимому, дифференциально регулируется во время дифференцировки остеобластов. Оба белка обнаруживаются в ростовых пластинках у крыс, кроликов, мышей и человека. Однако если экспрессия ERальфа обнаруживается в отдыхающих, пролиферирующих и гипертрофических хондроцитах, то экспрессия ERбета ограничиваетя ранними гипертрофическими хондроцитами, в которых не выявляетс ERальфа. Однако у человека оба рецептора присутствуют в отдыхадщих и пролиферирующих хондроцитах и в ранней гипертрофической зоне.
Экспрессия рецепторов эстрогенов в остеокластах одними исследователями обнаруживается, другими - нет.
Андрогены
Андрогены стимулируют пролиферацю и дифференцировку остеобластов и их предшественников и увеличивают активность АР. Это м.б. связано с нарушением экспрессии и активности мРНК TGF-бета. Андрогены способствуют также функции остеокластов.
Рецепторы андрогенов (AR) обнаруживаются как в остеобластах, так и остеокласт-подобных клетках. В развивающихся костях человека AR локализуются в хондроцитах и остеобластах и в меньшей степени в остецитах и моноядерных клетках внутри костного мозга.
Известно, что андрогены могут превращаться в эстрогены с помощью фермента ароматазы. Два человека с мутацией гена ароматазы Р450 обнаруживали продолжающийся рост, задержку созревания скелета и остеопению,несмотря на высокий уровень циркулирующих андрогенов.
Прогестерон
Прогестерон влияет на массу кости. Он антогонист глюкокортикоидов. Он усливает пролиферацию клеток, дифференцировку остеобластов, увеличивает количесво костных узелков и АР-позитивных колоний в культуре. Это влияние пол-зависимо, только в культуре из костных клеток взрослых самок крыс.
Рецeпторы прогесторона PRs присутствуют у человека в остеобластах и остеокластах. Выявлены А и В изоформы PR, транскрибируемые с разных промоторов одного и того же гена.
|