REGULATING PROLIFERATION DURING RETINAL DEVELOPMENT
Michael A. Dyer & Constance L. Cepko
Nature Reviews Neuroscience 2, 333 -342 (2001)
Nature Reviews Neuroscience 2, 333 -342 (2001)
Контроль клеточного цикла важен в детерминации размера организма и размера и клеточной продукции индивидуальных органов. Сетчатка позвоночных является прекрасной моделью для изучения регуляции клеточного цикла, т.к. клетки ретинальных предшественников генерируют различные типы клеток высоко стереотипическим образом, требующим точной координации пролиферации клеток и выхода из клеточного цикла.
(Рис.1.) | Families of related proteins regulate cell-cycle progression during G1.
(Рис.2.) | p27Kip1 and p57Kip2 are upregulated during different phases of the cell cycle in distinct retinal progenitor-cell populations.
(Рис.3.) | The cyclin D1-/- mouse retina shows a unique form of retinal degeneration.
(Рис.4.) | p57Kip2 is important for amacrine sub-population development.
(Рис.5.) | Apoptosis compensates for deregulated proliferation in cyclin-kinase-inhibitor-deficient retinae.
(Рис.6.) | p27Kip1 regulates cell-cycle exit in Muller glial cells after retinal injury.
(Рис.1.) | Families of related proteins regulate cell-cycle progression during G1.
(Рис.2.) | p27Kip1 and p57Kip2 are upregulated during different phases of the cell cycle in distinct retinal progenitor-cell populations.
(Рис.3.) | The cyclin D1-/- mouse retina shows a unique form of retinal degeneration.
(Рис.4.) | p57Kip2 is important for amacrine sub-population development.
(Рис.5.) | Apoptosis compensates for deregulated proliferation in cyclin-kinase-inhibitor-deficient retinae.
(Рис.6.) | p27Kip1 regulates cell-cycle exit in Muller glial cells after retinal injury.
Пролиферация клеток во время развития ЦНС регулируется с помощью комбинации внутреннних и внешних факторов. Во время раннего развития, внешние факторы сигнализируют клеткам-предшестенникам, какие гены активировать для управления ходом клеточных циклов или какие гены подавлять, чтобы выйти из клеточного цикла.
После фазы M, клетки предшественниким решают или далее продолжать цикл пролиферации или приступить к терминальной дифференцировке. В клетках, которые продолжают пролиферировать, белок retinoblastoma (Rb) или родственные члены семейства фосфорилируются с помощью cyclin-cyclin-зависимого киназного комплекса. Эта ступень фосфориляции блокируется, если клетка решает выйти из клеточного цикла.
Cyclin-kinase inhibitors (CKIs) играют разную роль в ЦНС. p27Xic1, Xenopus белок, который принадлежит к семейству Cip/Kip, регулирует пролиферацию, спецификацию судьбы клеток Muller глии и, вотзможно, спецификацию судьбы биполярных клеток, тогда как эквивалент грызунов p27Kip1 в первую очередь регулирует выход из клеточного цикла. Подобно p27Xic1, p57Kip2 грызунов имеет двойную роль, регулируя как выход из клеточного цикла, так и спецификацию амакринных клеток в постнатальной сетчатке.
Клетки ретинальных предшественников гетерогенны по своей экспрессии компонентов machinery клеточного цикала (напр., p27Kip1 против p57Kip2, или cyclin D1 против cyclin D3). Это должно отражать внутренне присущие различия между клетками-прешественниками или внеклеточне сигналы м. инструктировать их о выходе из клеточного цикла в разное время.
В сетчатке грызунов выход из клеточного цикла является двух-ступенчатцм процессом: cyclin D1 подавляется, затем одни из CKIs активируется. Cyclin D1 нокаутные мыши обнаруживают снижение пролиферации ретинальных клеток-предшествнеников, тогда как p27Kip1- или p57Kip2-дефицитные мыши обнаруживают добавочные деления клеток в сетчатке. У мышей, дефицитных по D1 и p27Kip1, сетчатка развивается нормально.
Клетки предшествненики обладают механизмом, чтобы компенсировать нарушения machinery клеточного цикла; напр., эффекты cyclin D1 нокаута частично подавляются с помощью активации cyclin D3. Напротив, неизвестен механизм компенсации для мутаций в гене Rb.
Апоптоз м. также компенсировать дерегуляцию пролиферации; напр., у CKI нокаутных мышей, усиление апоптоза наблюдается во внутреннем нейробластном слое сетчатки.
Во время стресса или повреждения глиальные клетки во взрослой ЦНС м.б. индуцированы к делению. После повреждения сетчатки p27Kip1 подавляется, а Muller глия снова вступает в клеточный цикл. Чтобы предупредить неконтролируемую пролиферацию, они подавляют cyclin D3 и активируют глиальный фибриллярный ктслый белок. У p27Kip1-дефицитных мышей Muller глия инициирует реактивный глиозис во время финальной стадии развития сетчатки, что ведет к ретинальной дисплазии. Нокацт p27Kip1 дает теже самые изменения в уровне белков как и повреждение, указывая тем самым, что подавление p27Kip1 является критическим для регуляции пролиферации Muller клеток.