ВЫРОСТЫ (ШИПЫ)
из
ДЕНДРИТОВ

Spines дендритов - это небольшие выросты, которые воспринимают большинство возбуждающих синапсов, и изменения морфологии которых служит структурной базой для обучения и памяти.
“Мы имеем 10¹³ (десять триллионов) или около того дендритных выростов в нашем головном мозге”.

В нейронах, экспрессирующих GFP, ученые наблюдали многочисленные нитеподобные выпячивания, называемые филоподиями, ответвляющиеся от ствола дендрита в ответ на электрическую стимуляцию (рис).

Элонгация дендритных spines, вызываемая избыточной экспрессией GFP-нагруженного drebrin в культивируемых кортикальных нейронах. Красный цв., пресинаптические окончания (J. Neurosci.1999. 19:3918-3925)

Получены доказательства, что эти филоподии м. созревать в дендритные spines и формировать новые синапсы. Если так, то выпячиванеи филоподий в ответ на стимулирование гиппокампа должно играть важную роль в образовании функциональных синапсов во время обучения и хранения памяти.

Экспериментально установлено labsSegal, что длинные и короткие дендритные выросты отличаются по степени своего влияния на dendritic [Ca+2]. Временные изменения [Ca+2] в результате локальной синаптической активности в дендрите рядом с коротким выростом значительные и быстрые, тогда как в дендрите рядом с длинным выростом они незанчительные и меделенные. Более того, установлено что в последенем случае изменения в дендрите и выросте не зависят др. от др. Следовательно, в длинных выростах импульс практически не передается в дендрит, а "запоминается" выростом.

Аномальная морфология spines ассоциирует с некоторыми формами умственной задержки и аутизма, включая синдром ломких Х хромосом.

В головном мозге более 90% синапсов образуется с dendritic spines, которые являются тонкими выпячиваниями поверхности дендритов примерно в 1 micron длиной. Структура дендритного spine важна для нормальной функции головного, т.к. при умственной отсталости, эпилепсии, stroke и т.д., дендритные выпячивания или недоразвиты или имеют сильно измененную форму и размеры.

Трехмерная реконструкция соматического шипа spine (S), осуществляющего macular синапс. Р - перикарион пирамидальной клетки (мышь, неокортекс)

Стимуляция, особенно во время постнатального периода развития, ведет к активации головного мозга, обозначаемого как долговременная потенциация (Long Term Potentiation (LTP)), ассоциированная с ростом выпячиваний (шипов). Эти дендритные spines, которых тысячи на один нейрон, м. иметь синаптические головки. Экспериментально установлено, что глютаматные рецепторы, конц. кальция и актин м. менять форму этих шипов, длину и даже их наличие на дендрите.

Когда нейрон впервые формируется, он не имеет еще дендритов. Сначала из дендритов выпячиваются филопидии, которые затем превращаются в дендритные выросты, после того как иннервируются с помощью синаптических волокон. Шипы в разных типах нейронов достигают своего пика актиновых уплотнений в разное время. На 50% меньше выпячиваний присутствует у взрослых, чем у детей, следовательно, пик роста приходится на постнатальный период. Нарушения головного мозга, такие как strokes, эпилепсия и формы умственной отсталости, подобные Fragile X, связаны с деформациями дендритных выростов или полным отсутствием их на некоторых нейронах. Выросты преимущественно обнаруживаются в связи с возбуждающими синапсами synapses, когда начинают поступать ипульсы от многих областей головного мозга.

Spines представляют собой основной унитарный постсинаптический компартмент для вобуждающего стимула. Они подразделеяются по форме как тонкие, stubby, грибообразной- и бокалообразной формы. Морфология выростов не статична, выросты меняют свою форму и размер. Кроме того, большинство выростов имеет одиночную непрерывную постсинаптическую плотность (PSD), но некоторые PSDs прерываются или перфорированы. Считается, что их первичной функцией является создание микрокомпартмента для сегрегирующей постсинаптической химической реакции, такой как повышение кальция.

Филоподии дендритов, как полагают, являются предшественниками дендритных spines. Однако, простой онтогенетической взаимосвязи между филоподиями и выростами, по-видимому, не существует. Итак, переход от филоподий к выростам вряд ли предопределенный процесс, скорее всего он обратим и регулируется факторами, такими как синаптическая активность.

Регулируемые изменения в в числе выростов м. отражать механизмы конверсии временных изменений в синаптической активности в долковременные альтерации. В самом деле, изменения в плотности spine обнаруживаются в ответ на изменения в действенности нейротрансмиссии. Выросты поддерживаются, по-видимому, на "оптимальном" уровне синаптической активности: плотность выростов увеличивается, когда имеется недостаточная активность и понижается, если стимуляция избыточна. Более того, морфология этих шипов заметно зависит от влияния активности глютаматовых рецепторов.

Выросты дендритов обладают высокой мобильностью. Большинство выростов меняет свою форму в секунды. Изменения формы ведут к изменениям цитоскелета в выростах и к базирующейся на актине protrusive активности в головке выроста. Лежащие в основе молекулярные механизмы этой подвижности и ее функциональное значение неизвестно.

Идентифицированы некоторые молекулы, которые контролируют рост и созревание выростов. Цитоскелет является критическим для их развития и стабильности и широкий круг актин-связанных и актин-регуляторных молекул также участвует в этом процессе. Сюда входят GTPases из семейства Rho/Rac/Cdc42, малая GTPase Ras, и ряд рецепторных и поддерживающих белков.

(Рис.1.) | Morphological classification of dendritic spines

(Рис.2.) | Structure of the dendritic spine.

(Рис.3.) | A model of changes in spine and PSD morphology after LTP.

(Рис.4.) | Shank and Homer are targeted to spines and cause dendritic spine enlargement.

Сначала во время формирования выростов N-methyl-D-aspartate (NMDA) является основным регулятором роста и развития. NMDA является рецептором глютамата, обнаруживаемым в возбуждающих синапсах большинства нейронов головного мозга млекопитающих. Он содержит каналы, проницаемые для ионов кальция. Ионы м. аккумулироваться и инициировать токи в головке выроста (spine), где расположены кальциевые каналы, отдельно от ствола дендрита. Слабые индуцируемые кальцием токи затрагивают индивидуальные выросты, тогда как сильные токи м. суммироваться и затрагивать множество выростов, а также области ствола дендрита. LTP - это усиление синаптических связей, которое происходит, когда формируются выросты на дендритах.

Имеется несколько способов возбуждения токов в выросте. Ионы магния блокируют сайты NMDA рецептров, но они устраняются при поступлении стимулов, таких как кофеин, деполяризуя рецептры. В результате ионы кальция становятся способными проходить через каналы и собираться в выросте. Когда количество ионов достигает порогового уровня, то возникает LTP. Очень сильные стимулы деполяризуют рецепторы более, чем одного выроста, что м. приводить к эффекту суммации токов. LTP вызывает увеличение подвижности выроста, это прямо связано с актином в головках выростов. При добавлении антогонистов NMDA рецепторов к клеткам, блокирование рецепторов не влияет на трансмиссию сигналов в синапсах, но LTP не способен формироваться.

Однажды сформировавшись вырост д.б. стабилизирован и поддерживаться. Др. форма рецепторов глютамата, -amino-2-hydroxy-5- methyl-4-isoxazole propionate (AMPA), которая также контролируется voltage-gated кальциевыми каналами, отвечает за эту стадию развития выроста. Когда AMPA рецепторы активированы, то актин, обнаруживаемый в выпячиваниях на головках выростов, блокируется. Актин и тем самым вся головка выроста подвергаются коллапсу, тогда как более стабильные филаменты в центре выроста остаются. Показано, что AMPA рецепторы м. начинать ингибировать или блокировть подвижность (motility) выростов в отсутствие NMDA. Однако, в разивающихся нейронах, когда AMPA отмыты, а NMDA остаются, то подвижность выроста м.б. восстановлена.

Интересно, что стимулы, которые имеют определнную силу, м. вызвать максимальное расширение дендритного выроста, снижая связь между выростом и дендритом. Это ведет к снижению синаптической эффективности. Однако, если AMPA способны уменьшить длину выроста, то синаптическое соединение м.б. усилено. Стимулы, которые слишком велики, м. разрушить вырост полностью. Неожиданно, во взрослом головном мозе чем меньше активация (ингибирование или блокирование синаптической активности), тем растет больше spines.

Если каждый вырост способен воспринимать и хранить импульсы, то наличие тысяч выростов на каждом дендрите, м. объяснить способность человека учиться и хранить факты и идеи в течение всей свой жизни, а также рождать оригинальные мысли. Предполагается, что дендритные выросты, будучи частью головного мозга м. неким способом влиять на поведение человека.

Синдеканы большой класс гепаран сульфат протеогликанов (HSPG) клеточной поверхности. Клонировано 4 члена семейства синдеканов у млекопитающих. Основу белка синдеканов составляют отличающиеся внеклеточные домены, высоко законсервированный трансмембранный и цитоплазматические домены. Внеклеточный домен несет несколько гепаран сульфатных цепей, которые связывают ряд гепарин-связывающих молекул, включая ростовые факторы, белки внеклеточного матрикса и адгезии. Синдеканы концентрируются в специфических местах клеточной поверхности. Синдекан-1 колокализуется с активновыми филаментами в области адгезии меду клеткой и матриксом, синдекан-2 экспрессируется в сайтах межклеточных и клетка-матрикс взаимодейтвий, а синдекан-4 локализуется в фокальных адгезиях. Цитоплазматические домены синдеканов содержат несколько потенциальных сайтов фосфорилирования. Имеется 4 тирозиновых остатка, законсервированные у всех членов семейства. Кроме того синдекан-2 содержит уникакальный сайт фосфорилирования серин для протеин киназы С (РКС). Он фосфорилируется по этому сайту кальций-зависимыми или конвенциональными изоформами РСК α β γ причем фосфорилирование зависит от олигомеризации его цитоплазматического домена. С-терминальный EFYA мотив синдекана-2 идентичен у всех членов и м. взаимодействовать с PDZ доменами белков, таких как syntenin и постсинаптический белок CASK. PDZ-доменовые белки играют критическую роль в организации пост-синаптических специализаций.

Было установлено, что синдекан-2 играет критическую роль в развитии таких выростов (spines). Синдекан-2 концентрируется в синапсах, особенно культивируемых нейронов гиппокампа, и его накопление совпадает с морфологическим созреванием spines. Делеция СООН-терминального EFYA мотива синдекана-2, сайта связывания домена PDZ белков, устраняет spine-обеспечивающую активность синдекана-2. Для кластеризации синдекана-2 в выростах дендритов необходим другой цитоплазматический домен, включающий сайт фосфорилирования для протеин киназы С. Итак, синдекан-2 играет непосредственнную роль в развитии постсинаптических специализаций благодаря взаимодействию с PDZ доменом белков.

Предполагается, что направление и кластеризация синдекана-2 на поверхности spines м. запускаться внеклеточнми лигандами синдекана-2. такие лиганды м. поставляться аксонами, осуществляющими контакт с дендритами и эти внкелеточные взаимодействия должны работать в сочетании с цитопзаматическим фоссфорилированием для оиказации синдекана2 в дендритных spines. Затем кластеризованный синдекан-2 рекрутирует CASK и/или др. PDZ доменовые белки к выростам на дендритах. Рекрутирование PDZ доменовых белков на внутренней поверхности дендритных мембран должно вести к организации цитоскелетных и сигнальных молекул, дающих в результате зрелые дендритные spines.

Chiayu Q. Chiu, Gyorgy Lur, Thomas M. Morse, Nicholas T. Carnevale, Graham C. R. Ellis-Davies, Michael J. Higley
Compartmentalization of GABAergic Inhibition by Dendritic Spines
Science 340 (6133): 759-762 2013

Ингибирование γ-aminobutyric acid–mediated (GABAergic) играет критическую роль в формировании активности нейронов неокортексе. Проведены многочисленные экспериментальные исследования персоматических ингибирующих синапсов, которые контролируют выход потенциала действия из пирамидальных нейронов. Однако, большинство ингибирующих синапсов в неокортексе образуются на дендритах пирамидальных клеток, где, как полагают, они могут фокально регулировать клеточную активность. Точность GABAergic контроля передачи электрических и биохимических сигналов в дендритах, неизвестна. Используя специфичную для клеток оптическую стимуляцию в комбинации с получением two-photon calcium (Ca2+) изображений, мы показали, что somatostatin-экспрессирующие промежуточные нейроны осуществляют компартментализованный контроль постсинаптических Ca²⁺ сигналов в индивидуальных дендритных шипах. Это высоко фокальное ингибирующее действие обеспечивается с помощью субнабора GABAergic синапсов, которые непосредственно воздействуют на головки шипов. GABAergic ингибирование т.о. участвует в локальном контроле передачи электрических и биохимических сигналов в дендритах.

Сайт создан в системе uCoz

“Мы имеем 1013 (десять триллионов) или около того дендритных выростов в нашем головном мозге”.

“Мы имеем 10¹³ (десять триллионов) или около того дендритных выростов в нашем головном мозге”.