Гематопоэтические Стволовые Клетки |
|
|---|---|
|
A role for hematopoietic stem cells in promoting angiogenesis N. Takakura, T. Watanabe, S. Suenobu, Y. Yamada, T. Noda, Y. Ito, M. Satake, T. Suda Cell. 2000. V. 102. No.2. P. 199-209 | |
|
Было показано, что гематопоэтические стволовые клетки (HSCs) играют важную роль в ангиогенезе во время эмбриогенеза. Анализировала AML1- дефицитных эмбрионов, у которых отсутствовал дефинитивный гематопоэз. Эти эмбрионы обнаруживали дефектный ангиогенез в голове и перикарде. Нарушенный ангиогенез в P-Sp культурах из AML1 нулевых эмбрионов нормализовался при добавлении HSCs или ангиопоэтина-1. HSCs, которые экспрессирует Ang1 непосредственно, способствует миграции эндотелиальных клеток in vivo и in vitro. Следовательно, HSCs являются критическим для ангиогенеза.
| Роль гематопоэтических стволовых клеток в процессе ангиогенеза Многие молекулы регулируют процессы васкуло-ангиогенеза. Среди них два подсемейства тирозин киназных рецепторов характеризуются своей выской специфической экспрессией в эндотелии. Одно семейство включает Flt-1/VEGFR1, Flk-1/KDR/VEGFR2 и Flt-4/VEGFR3, все члены семейства vascular endothelial growth factor (VEGF). Другое семейство включает TIE1/TIE и TIE2/TEK. Эти рецепторы подобно МУПАКы играют критическую роль в формировании эмбриональных сосудов.
Первой ступенью ангиогенеза взрослых сосудов является диссоциация периэндотелиальных клеток (перицитов), тесно слипшихсся с эндотелиальными клетками. Сила их адгезии зависит от ангиопоэтинов, лигандов для TIE2. Ультраструктурный анализ показывает, что тесная адгезия между эндотелиальными клетками и перицитами ингибируется при отсутствии TIE2 или Ang1. Естественный антогонист Ang1, обозначаемый как Ang2, блокирует способность Ang1 активировать TIE2. Так как Ang1 экспрессируется в мезенхиме, окружающей крупные сосуды эмбриона и широко экспрессируется у взрослых, то Ang2 экспрессируется только в местах ремоделирования сосудов. Следовательно, Ang2 блокирует другие конституитивные стабилизирующие сигналы с помощью Ang1 и способствует локальной дестабилизации сосуда, необходимой или для регрессии (VEGF-) или для отщепления (sprouting) нового сосуда (VEGF+).
Установлено, что Ang1 стимулирует интегрин-зависимую адгезию клеток, экспрессирующих TIE2, c фибронектином и коллагеном. Это согласуется с тем, что Ang1 способствует адгезии эндотелиальных клеток и перицитов. Ang1 способствует также ветвлению сосудов, действуя как аттрактант. Ветвление начинается с диссоциации перицитов от эндотелиальных клеток, постепенно эндотелиальные клетки ответвляются в направлении Ang1 продуцирующей ткани. Рекрутация перицитов сопровождается миграцией эндотелальных клеток.
Использовали новую систему, поддерживающую ангиогенез и гематопоэз. Было показано, что гематопоэтические стволовые клетки (HSCs) играют важную роль в ангиогенезе во время эмбриогенеза. Анализировала AML1- дефицитных эмбрионов, у которых отсутствовал дефинитивный гематопоэз. Эти эмбрионы обнаруживали дефектный ангиогенез в голове и перикарде. Нарушенный ангиогенез в P-Sp культурах из AML1 нулевых эмбрионов нормализовался при добавлении HSCs или ангиопоэтина-1. HSCs, которые экспрессирует Ang1 непосредственно, способствует миграции эндотелиальных клеток in vivo и in vitro. Следовательно, HSCs являются критическим для ангиогенеза.
Почему эндотелиальны клетки мигрируют в места, нуждающиеся в питательных веществах или кислороде? Эндотелиальные клетки мигрируют в направлении Ang1 продуцирующих HSCs клеток, однако нясным остается механизм миграции HSCs из внутрипросветных полостей в ограниченные точки паренхимных клеткок. Предполагается, что периферические CD34- гематопоэтические предшественники, экспрессирующие высокие уровни ММР-2 и -9, могут проли ть свет на этот механизм. Предварительные данные показывают, что эмбриональные HSCs (CD45+c-Kit+CD34+ клетки) экспрессируют ММР-9. Более того эти РЫСы экспрессируют TIE2 и слипаются с фибронектином после стимуляции Ang1. Следовательно, HSCs слипаются с фибронектином на эндотелиальных клетках вблизи ишемических областей, переваривают матрикс и трансмигрируют через базальные мембраны капиллярных эндотелиальных клеток в паренхимные клетки. М. предположить, что продукция фибронектина на внутрипросветной поверхности эндотелиальных клеток является инициальной ступенью миграции HSCs и эндотелиальных клеток.
Ang1 и VEGF м. иметь важное клиническое применение для лечения ишемии из-за их сильного ангиогенного эффекта. Растворимый Ang1 восстанавливает образование сети сосудов у AML1 мутантов, однако HSCs от эмбрионов и возрослых мышей могут восстанавливать сосудистую сеть более эффективно, которыйе в отличие от Ang1 способствуют локальному ангиогенезу.
|