CONSTRUCTING INHIBITORY SYNAPSES
Stephen J. Moss & Trevor G. Smart
Nature Reviews Neuroscience 2, 240-250 (2001)
Nature Reviews Neuroscience 2, 240-250 (2001)
(Рис.1.) | Structure and diversity of inhibitory ligand-gated ion channels.
(Рис.2.) | The synaptic localization of glycine receptors is controlled by gephyrin.
(Рис.3.) | The subcellular localization and function of GABAC receptors are controlled by MAP1B.
(Рис.4.) | Dynamic control of GABAA receptor expression at the cell surface.
Контроль возбудимости нервных клеток является критическим для нормальной функции головного мозга. Две основные группы рецепторов ингибирующих неротрансмиттеров - GABAA и glycine рецепторы - выполняют существенную часть этой функции. Для обеспеченимя быстрой и эффективной синаптической ингибиции эти рецепторы д.б. локализованы и affixed на противоположных нервных окончаниях, которые высвобождают соответствующие нейротрнасмиттеры во множественных сайтах постсинаптических нейронов. Но чтобы это произошло нейроны нуждаются во внутриклеточных закрепляющих молекулах, а также в механизмах, которые гарантируют эффективный обмен и транспорт зрелых, функциональных ингибирующих синаптических рецепторных белков.
Направление и кластрирование в синапсах GABA (γ-aminobutyric acid)и глициновых рецепторов обеспечивается путем взаимодействия этих рецепторных субъединиц с цитоскелетом. Внутриклеточные домены индивидуальных рецепторных субъединиц м. взаимодейстовать с несколькими белками, включая цитоскелетные элементы; белки, связываюющие микротрубочки; транспортеры нейротрансмиттеров; протеин киназы; белки, закрепляющие киназы; и др. сигнальные молекулы. Роль этих межбелковых взаимодействий в синаптических скоплениях и функциональное модулирование GABAA и glycine рецепторов начинает проясняться.
Большое количество GABA и glycine рецепторных субъединиц отвечает за значительную гетерогенность структуры glycine и GABAA рецепторов. В случае GABA рецепторов, присутствие специфических субъединиц в каждом данном субтипе рецепторов м. предопределять перенос рецепторов и их субклеточную локализацию.
Идентифицировано несколько дополнительных белков, которые облегчают накопление GABAA и glycine рецепторов. В случае глициновых рецепторов, gephyrin является критическим для их кластрирования в синапсах. Gephyrin м. взаимодейстоватьс несколькими сигнальными белками, такими как collybistin (GDP-GTP exchange factor) и Raft1 (белок участвующий в контроле трансляции). Очевидно, действие gephyrin м. также участвовать в передаче сигналов и/или структурном ремоделировании. Однако, the присутствие этих белков в глициновых синапсах еще необходимо доказать.
Имеется, по крайней мере два, механизма кластрирования в синапсах этих GABAA рецепторов, один зависит, а llh/ не зависит от gephyrin. Компоненты gephyrin-независимого механизма остаются неизвестными, но dystrophin идентифицирован как один из возможных кандидатов. Белок, известный как GABARAP (GABAA receptor-associated protein)м. также взаимодейстовать с субъединицей 2 GABAA рецептора. Однако, GABARAP вряд ли играет роль в синаптическом кластрировании и вместо этого м. б. связхан с внутриклеточным транспортом.
GABAC рецепторы взаимодействуют как с MAP1B, молекулой, способной связывать актин и тубулин, так и с Glyt1E/F, новым вариантом glycine транспортера. Селективное связывание MAP1B с GABAC но не с GABAA рецепторами м. помочь объяснить разную локализацию этих рецепторов в сетчатке.
Динамическая регуляция рецепторов ингибирующих трансмиттеров начинает выявляться. GABAA рецепторы подвергаются постоянному эндоцитозу и перемещению между синаптическими сайтами и эндосомными структурами, но связь этого процесса с синаптическим ингииброванием пока неясна. GABAA рецепторы фосфорилируются также с помощью нескольких протеин киназ и м. непосредственно связывать как protein kinase C (PKC), так и PKC-закрепляющие белки. PKC м. фосфорилировать индивидуальные субъединицы и тем самым модулировать функцию GABAA рецепторов.