Atrial fibrillation (AF) является наиболее распространенной аритмией и насчитывается более 2 миллионов взрослых ежегодно только в США [1]. Риск инсульта, сердечной недостаточности и внезапной смерти всё увеличивается у пациентов с AF. Частота AF увеличивается с возрастом и довольно часто лежит в основе кардиомиопатий или сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность или гипертензия [2], [3]. Однако почти 70 лет AF считается наследственным Менделирующим заболеванием [4]. В самом деле, с работы Framingham Heart Study, описавшей достоверное увеличение риска AF у пациентов, имеющих одного из родителей с AF [5]. Генетические механизмы, ведущие к AF, широко варьируют как и степень пенетрантности [6], [7].

Atrioventricular (AV) проведения болезнь характеризуется удлинением PR интервала на записи electrocardiogram (ECG) с поверхности тела. Важно, что удлиненный PR интервал является точным предсказателем AF; и подобно AF, изменчивость PR интервала имеет генетический компонент. Однако точное определение местонахождения генетических факторов, лежащих в основе AV проводимости, затруднено и удивительно мало известно о генах, ведущих к повышенной чувствительности к изменчивости интервала PR. В данном номере PLOS Genetics, Lodder с коллегами предоставили исчерпывающие доказательства того, что повышенная экспрессия гена Tnni3k (который кодирует Troponin I-interacting kinase 3) достоверно коррелирует с увеличением PR интервала [8].

Предыдущие находки этой группы исследователей идентифицировали, что локус количественного признака изменчивости интервала PR находится на хромосоме 3 у мышиной модели, которая обладает вариантом кардиального напряжением управляемого натриевого канала (Scn5a1798D/+) [9], [10]. В процессе создания этой экспериментальной мышиной модели исследователи отметили, что ECGs обеих родительских линий, 129P2-Scn5a1798insD/+ и FVBN/J-Scn5a1798insD/+, фенокопируют большинство ECG характеристик пациентов, обладающих гомологичным вариантом SCN5A-1795insD, а именно дефектом проводимости, проявляющимся на интервале PR. Эти две мышиные линии обнаруживали вариабельность в отношении тяжести изменчивости интервала PR, демонстрируя, что поскольку корневая генетическая причина, скорее всего, та же самая, то степень пенетрантности отличается из-за различий в гаплотипах. В своем новом исследовании группа использовала эту природную изменчивость, чтобы в точности локализовать местоположение лежащего в основе генетического локуса, Tnni3k, который является общим в линиях мышей и ответственен за вариабельность интервала PR. Важно, что исследователи осуществили in vivo функциональное исследование, используя мышей с избыточной экспрессией troponin I-interacting kinase 3 человека, чтобы подтвердить роль продукта этого гена в регуляции интервала PR в атриовентрикулярном проведении.

Tnni3k принадлежит семейству полипептидов MAPKKK [11]. Недавняя работа Wheeler et al. идентифицировала Tnni3k как сильный модификатор прогрессирования болезни у мышей, моделирующих кардиомиопатию [12]. В этой работе доказательства подтвердили, что Tnni3k активно участвует только в путях реакции на стрессы в сердце, т.к. мыши с минимальной экспрессией Tnni3k на базисной линии не обнаруживали кардиальных аномалий. Более того, важно, что экспрессия Tnni3k ограничена кардиальной тканью. Итак, эти доказательства повысили важное значение Tnni3k в качестве потенциальной терапевтической мишени для множественных кардиальных электрических и структурных патологий.

Поскольку генетические и in vivo находки оказались неотразимыми, то , новые данные Lodder с коллегами поставили вопрос относительно точной функциональной роли, которую Tnni3k полипептиды играют в сердце (Figure 1). В этом исследовании мишени для фосфорилирования с помощью этой киназы не были идентифицированы. В самом деле, наше современное понимание того, как эта киназа действует в основном отсутствует. Поскольку данная работа сконцентрировалась на болезни AV проводимости, то авт. соотв. предположили, что щелевые соединения и/или кардиальные ионные каналы, участвующие в распространении потенциала действия, гарантированно могут быть непосредственными мишенями для Tnni3k. Более того, четкую связь с болезнями сердца человека ещё предстоит установить: модифицирует ли Tnni3k прогрессирование в направлении сердечной недостаточности или регулирует продолжительность интервала PR при болезнях проводимости, как это теперь известно для мышей? Поскольку экспрессия Tnni3k, как ожидается, является специфической для сердца, но её специфическое распределение в сердце неизвестно. Определение дифференциальной экспрессии в разных камерах, структурах (т.e., синоатриальном и атриовентрикулярном узлах) или тканях поможет нам понять функциональную роль Tnni3k. Figure 1. The development of a reentry circuit due to slowed action potential velocity.

Increased expression of Tnni3k (and downstream targets) slows conduction velocity of the propagating action potential. Slowed conduction, in turn, favors the formation of stable reentrant propagation, a common mechanism for sustained arrhythmia. doi:10.1371/journal.pgen.1003154.g001

Итак, Lodder et al. предоставили строгое доказательство того, что Tnni3k регулирует вариабельность интервала PR у мышей, моделирующих болезнь атриовентрикулярной проводимости.