Все клетки у многоклеточных организмов содержат одни и те же последовательности ДНК и всё же отличаются своей морфологией и функцией из-за разных профилей экспрессии генов в каждом типе клеток. Клетки могут стабильно удерживать свои качественные особенности в ходе множественных делений, но также чувствительны ко внеклеточным факторам, как это четко видно в ходе раннего развития. Считается, что содержание ДНК почти во всех клетках организма идентично. В самом деле, ранние эксперименты по переносу ядер соматических клеток показали, что ядро дифференцированной клетки обладает полным онтогенетическим потенциалом, если переносится в цитоплазму ооцита (Briggs and King 1952). Эти наблюдения привели к клонированию полного организма из ядра дифференцированной клетки - как в случае с овечкой Долли (Campbell et al. 1996) - а также продемонстрировали способность репрограммировать многие типы дифференцированных клеток, чтобы индуцировать плюрипотентные стволовые клетки (iPSCs) (Takahashi and Yamanaka 2006; Okita et al. 2007; Takahashi et al. 2007; Wernig et al. 2007; Yu et al. 2007; Nakagawa et al. 2008).

Если последовательности ДНК клеток организма те же самые, то как могут развиваться клетки разных типов и поддерживать свои характеристики? Механизмы, обеспечивающие долговременно поддержание отличающихся профилей экспрессии генов, несмотря на один и тот же генетический состав были названы эпи-(над)-генетическими. Предположены два основных молекулярных способа эпигенетической регуляции: сети само-поддержания из транскрипционных факторов и модификации хроматина. Экспрессия определенных наборов транскрипционных факторов, образующих регуляторную сеть могут генерировать отличающиеся паттерны генной экспрессии, которые стабильны в течение длительных периодов и воздействуют на качественные особенности клеток. Это демонстрируется наблюдением, что индукция экспрессии 4-х транскрипционных факторов (т. наз. Yamanaka факторов) достаточно для запуска стабильного переключения клеточных характеристик и генерации iPSCs из дифференцированных клеток (Takahashi and Yamanaka 2006; Okita et al. 2007; Takahashi et al. 2007; Wernig et al. 2007; Yu et al. 2007; Nakagawa et al. 2008).

Второй механизм детерминации клеточных качественных особенностей базируется на поддержании определенного состояния хроматина. Метилирование ДНК и определенные модификации гистонов на промоторах и телах генов коррелируют с их транскрипционным статусом (Jones and Takai 2001; Kouzarides 2007). Не униформное распределение гистоновых меток по геному (Barski et al. 2007; Mikkelsen et al. 2007; Kharchenko et al. 2011) привело к гипотезе, что стабильное поддержание определенных паттернов хроматина маркирует распределение, предоставляя физическую основу для эпигенетической памяти экспрессии генов. Однако важно помнить, эксперименты по профилированию хроматина могут выявить только корреляции между специфическими хроматиновыми метками и транскрипционным статусом генов и и не могут подтвердить, что определённая хроматиновая метка непосредственно влияет на транскрипцию или её стабильное поддержание в череде клеточных делений, два свойства необходимы, чтобы предоставить настоящий эпигенетический сигнал. Фактически очень возможно, что определенные модификации гистонов являются следствием скорее, чем причиной транскрипционного состояния.

Поддержание определенных клеточных характеристик показывает, как эпигенетические сигналы могут быть стабильны в ходе митотических клеточных делений в организме. Имеются, однако некоторые примеры передачи эпигенетических сигналов не только в ходе митоза от одной клетки её потомкам, но и также от одного поколения к следующему. Одним из таких примеров эпигенетического наследования между поколениями является окраска меха в линии мыши Agouti (Argeson et al. 1996; Morgan et al. 1999). В этой инбредной линии окраска меха животных может варьировать, несмотря на то, что они генетически идентичны. Различия в окраске меха зависят от состояния метилирования ДНК ретротранспозона, вставленного вблизи промотора гена Agouti, который участвует в предопределении окраски меха. Статус метилирования ДНК локуса Agouti наследуется от матери и подкрепляет роль метилирования ДНК как эпигенетической метки между поколениями. Др. словами эпигенетическое наследование между поколениями, как и лежащий в основе механизм непонятны. Хотя эпигенетическое наследование между поколениями описано на сегодня в горстке случаев, подобно мышам Agouti, оно может предоставить неоценимую информацию о механизмах, которые, скорее всего, оперируют, чтобы поддерживать клеточные характеристики.

The role of microRNAs (miRNAs) in specifying cell identity

miRNAs регулируют экспрессию белок-кодирующих генов. Это достигается благодаря распознаванию сайтов связывания, обычно расположенных в 3' untranslated region (UTR) мРНК мишеней, это сопровождается репрессией прежде всего в результате дестабилизации и деградации мРНК (Guo et al. 2010), хотя репрессия трансляции также может играть роль в этом процессе (Bazzini et al. 2012). Полная группа мишеней для miRNA всё ещё неизвестна, но подсчитано, что ~60% белок-кодирующих генов в геноме человека регулируются с помощью miRNAs (Friedman et al. 2009). Важно, что экспрессия большинства miRNAs ограничивается определенным типом клеток и miRNAs часто действуют на мРНК ключевых транскрипционных факторов. С др. стороны, экспрессия miRNAs контролируется с помощью транскрипционных факторов, создающих дуги (circuits), которые включают как позитивные, так и негативные петли обратной связи. Т.о., miRNAs являются важными компонентами сети транскрипционных факторов, ответственных за поддержание клеточных характеристик. Напр., miRNA-145 и OCT4, один из ключевых транскрипционных факторов, необходимых для поддержания плюрипотентного состояния эмбриональных стволовых клеток, супрессируют экспрессию др. др. (Fig. 1; Xu et al. 2009; Wu et al. 2011; Adammek et al. 2013). В эмбриональных стволовых клетках высокие уровни OCT4 приводят к репрессии экспрессии miR-145, тогда как обратная картина присутствует в дифференцированных клетках. Т.о., реципрокные негативные регуляторные петли, которые включают транскрипционный фактор и miRNA, усиливают переключение между плюрипотентным и дифференцированным состоянием. Важность miRNAs в спецификации клеточных характеристик продемонстрирована в экспериментах по репрограммированию клеток: экспрессия кластера miR302/367 репрограммирует мышиные и человеческие соматические клетки в iPSCs без привлечения экзогенных транскрипционных факторов (Anokye-Danso et al. 2011).

Figure 1.

Функции miRNAs распространяются за пределы спецификации и поддержания паттернов экспрессии генов в определённом типе клеток взрослого организма. Напр., miR-430 экспрессируется в начале зиготической транскрипции у рыбок данио. Она ответственна за репрессирование материнской мРНК во время раннего зиготического развития, гарантируя тем самым, что развивающийся эмбрион будет очищен от материнских РНК во время перехода к зиготической экспрессии генов (Giraldez et al. 2006).

piRNAs provide long-term genetic memory of transposon invasions

Др. класс малых РНК , piRNAs, ассоциирует с определенной группой белков семейства Argonaute, наз. Piwi clade. Экспрессия как Piwi белков, так и piRNAs, по-видимому, ограничена зародышевыми клетками метазоа, за исключением их экспрессии в фолликулярных клетках яичников Drosophila, которые имеют соматическое происхождение (Khurana and Theurkauf 2010; Senti and Brennecke 2010; Siomi et al. 2011). В противоположность miRNAs, которые нацелены на разнообразные гены, кодирующие белки хозяина, основными мишенями для piRNAs являются разнообразные наборы мобильных элементов (transposable elements (TEs)), присутствующих в геномах метазоа. В самом деле, нарушение пути piRNA приводит к дерепрессии множественных TE семейств в зародышевых клетках Drosophila и мыши (Aravin et al. 2007; Brennecke et al. 2007). У обоих видов активация TE ассоциирует со стерильностью, скорее всего, вызванной образованием разрывов dsDNA, генерируемых событиями транспозиции (Klattenhoff et al. 2007). Путь piRNA может быть сравнен с иммунной системой, которая распознает и репрессирует геномных паразитов - TEs - вместо внеклеточных патогенов и сохраняет память о предыдущих столкновениях хозяина со специфическими TEs.

Чтобы осуществить свою функцию путь piRNA распознает разнообразные наборы TEs, уже присутствующие в геноме и также д. быть способен отвечать на новые элементы, проникающие в хозяина. В самом деле, piRNA последовательности значительно более разнообразны, чем miRNAs и пул piRNAs, присутствующий в данной линии прекрасно коррелирует с TE последовательностями, присутствующими в геноме специфической линии (Rozhkov et al. 2010; Kelleher et al. 2012). piRNAs происходят из разных регионов генома, наз. кластерами piRNA, которые обогащены последовательностями транспозонов. Предшественники piRNA транскрибируются с кластеров в виде длинных транскриптов, которые впоследствии преобразуются и загружаются в белки Piwi (Brennecke et al. 2007). Детали механизма преобразования всё ещё в основном неизвестны, хотя, по-видимому, это многоступенчатый процесс (Fig. 2A). На первой ступени эндонуклеаза, возможно Zucchini, расщепляет транскрипт предшественник, чтобы дать 5' фосфорилированную промежуточную РНК, которая затем загружается в белки Piwi (Ipsaro et al. 2012; Nishimasu et al. 2012; Voigt et al. 2012). Во время следующей ступени др. нуклеаза отстригает промежуточные образования с 3' конца до тех пор, пока не будет достигнут остаток (footprint), защищенный белком Piwi (Kawaoka et al. 2011). Наконец, HEN1 метилтрансфераза модифицирует 3' конец зрелой piRNAs с помощью 2' OMe группы, увеличивающей её стабильность (Kirino and Mourelatos 2007; Kurth and Mochizuki 2009; Kamminga et al. 2010; Montgomery et al. 2012).

Figure 2.

Хотя специфичность преобразований piRNA понятна не до конца, скорее всего, любая последовательность может быть преобразована в piRNAs, если она расположена в регионе внутри кластера piRNA. В самом деле экзогенная последовательность (LacZ), вставленная в кластер piRNA, подвергается процессингу в piRNAs, которая соответствует и репрессирует LacZ репортер (Fig. 3A; Roche and Rio 1998; Ronsseray et al. 2003; Muerdter et al. 2012). Сходным образом, после воздействия на организм нового TE, транспозиция TE будет в конечном итоге приводить к инсерции в кластер piRNA и генерировать иммунитет против нового транспозона (Khurana et al. 2011). Т.о., кластер piRNA содержит генетически закодированную информацию о последовательности, которая д. быть распознана как чужеродная и д. молчать.

Figure 3.

Transgenerational effects of piRNAs in Drosophila

Помимо содержания последовательностей кластеров piRNA, составляющего генетический компонент пути piRNA, этот путь также содержит эпигенетический компонент, который выявлен в исследованиях трансгенами кодируемых piRNAs и феномен назван гибридным дисгенезом. piRNAs, соответствующие lacZ, которые генерируются в результате инсерции lacZ трансгена в теломерный кластер piRNA, могут замалчивать alacZ репортер в трансположении (Fig. 3A). Неожиданно молчание обнаруживалось только, если lacZ-сгенерированный кластер наследовался от матери, но репрессия отсутствовала, если трансген наследовался от отца, несмотря на тот факт, что потомство было генетически идентичным (Josse et al. 2007). Этот результат указывает на то, что присутствие кластера piRNA в геноме недостаточно, чтобы вызывать молчание и что дополнительный, эпигенетический сигнал передается посредством материнской зародышевой, необходимый для репрессии.

Замалчивание нативных транспозонов в потомстве также зависит от направления, с помощью которых две линии мух были скрещены, феномен, названный гибридным дисгенезом. Гибридный дисгенез наблюдается в скрещиваниях, между двумя линиями мух, где присутствует специфический TE в геноме одной, но не др. линии. В потомстве от скрещивания между двумя такими линиями TE активируется, если он наследуется от отца, приводя к стерильности, вырождению потомства. Однако TE наследуется от матери, то TE остается репрессированным, а потомство плодовитым (Fig. 3B; Bucheton 1979; Bingham et al. 1982; Rubin et al. 1982). Недавние исследования показали, что дерепрессия TE в dysgenic скрещивании коррелирует с отсутствием соотв. piRNAs, нацеленной на этот элемент, тем самым участие неспособности обеспечивать piRNA-обеспечиваемое молчание является первичной причиной активации элемента (Brennecke et al. 2008; Khurana et al. 2011; Grentzinger et al. 2012). Сходным образом, в скрещиваниях с lacZ трансгеном, описанным выше, генотип потомства в двух скрещиваниях был идентичным, подчеркивая участие передающегося от матери эпигенетического сигнала, который необходим для продукции piRNAs, нацеленных на элемент.

Очевидно, что piRNAs сами по себе являются эпигенетическими сигналами, которые передаются от одного поколения к следующему и необходимы для избранной реакции молчания. В самом деле, Piwi белки, нагруженные piRNAs, получаемые от материнской зародышевой линии ооцитом, присутствуют у раннего эмбриона перед началом зиготической транскрипции (Brennecke et al. 2008). Получение от матери piRNAs коррелирует со способностью взрослого потомства репрессировать соотв. последовательности в своих яичниках (Brennecke et al. 2008). В дисгенетических скрещиваниях отсутствие piRNAs против определенного TE передается эмбриону, поскольку матери лишены как элемента, так и соотв. piRNAs, в отцы не передают piRNAs.

Как могут piRNAs наследоваться от предыдущего поколения, что гарантирует репрессию мишеней в зародышевой линии потомства? Маловероятно, что молекулы piRNA, откладываемые в ооцит, способны сохраняться вплоть до взрослой стадии и способны вызывать репрессию. Следовательно, piRNAs, наследуемые из предыдущего поколения, д. каким-то образом запускать продукцию новых необходимых piRNAs в следующем поколении. Доказательство, что матерински предоставляемые piRNAs, в самом деле, способны активировать продукцию piRNAs с соотв. регионов в следующем поколении, было получено в экспериментах с трансгенными piRNA-генерируемыми локусами (de Vanssay et al. 2012). Ronsseray с колл. (de Vanssay et al. 2012) установили, что воздействие на нативные трансгенные локусы, которые не продуцируют piRNAs, соотв. видами piRNA приводят к генерации piRNAs с этого локуса (Fig. 3C). После инициальной активации, способность генерировать piRNAs наследуется, если активированный локус передается через материнскую зародышевую линию, это ещё больше подтвердило идею, что матерински откладываемые piRNAs необходимы для поддержания продукции piRNA. Т.о., по крайней мере, у Drosophila, piRNAs могут снабжать эпигенетическим сигналом, который передается из одного поколения в следующее.

Mechanisms of transgenerational effects of piRNAs

Как piRNAs, наследуемые от предыдущего поколения, могут активировать генерацию piRNA у потомков, пока неясно. Однако два возможных механизма могут быть предположены. Во-первых, наследуемые piRNAs могут индуцировать изменения в состоянии хроматина поверх кластеров piRNA у потомства. Эти изменения могут быть необходимы для гарантии транскрипции этих регионов, чтобы генерировать транскрипты предшественники piRNA, или могут облегчать их канализацию (channeling) в аппарат процессинга piRNA после транскрипции. Альтернативно, наследуемые piRNAs могут быть необходимы для инициации эффективного процессинга молекул предшественников в piRNAs в цитоплазме.

Два требования д. быть выполнены, чтобы унаследованные piRNAs регулировали продукцию новых piRNA у потомства с помощью обеспечиваемого хроматином механизма. Кластеры piRNA д. обладать уникальной сигнатурой хроматина, которая приводит к продукции piRNAs, а piRNAs обязательно должны быть способны индуцировать становление такого состояния хроматина. Кластеры piRNA расположены на границе эухроматиновых и гетерохроматиновых регионов или внутри гетерохроматиновых доменов и д. быть обогащены гетерохроматиновой меткой H3K9me3 (Brennecke et al. 2007; Rangan et al. 2011). Гетерохроматиновая природа кластеров piRNA, по-видимому, является не только сигнатурой кластеров piRNA, но и действительно потребна для их функции. Гистоновая метилтрансфераза dSETDB1 (также известна как "EGG"), которая накладывает метки метилирования на Lys9 хвоста гистона 3, была идентифицирована как важный фактор транскрипции кластеров piRNA (Rangan et al. 2011). Кроме того, Rhino, специфичный для зародышевой линии паралог гетерохроматинового белка HP1 у Drosophila, необходим для продукции piRNAs из двухнитчатых кластеров (Klattenhoff et al. 2009). Эти данные подтверждают скорее контр-интуитивную идею, что кластерам piRNA необходимо иметь то, что обозначается как репрессивный хроматин, чтобы генерировать piRNAs. Помимо возможности, что метка H3K9me3 может быть необходима для транскрипции кластеров piRNA (Rangan et al. 2011), было также предположено, что гетерохроматиновая природа кластеров гарантирует их физическое расположение в специфических регионах ядра, которые в свою очередь гарантируют эффективную канальную передачу предшественников piRNA в околоядерный компартмент процессинга piRNA (Fig. 4; Zhang et al. 2012).

Figure 4.

Хотя пока ещё неясно необходима ли на самом деле piRNAs для детерминации состояния хроматина на кластерах piRNA, piRNAs, ассоциированные с PIWI, чтобы руководить закладкой меток H3K9me3 на своих геномных мишенях (Klenov et al. 2007; Wang and Elgin 2011; Sienski et al. 2012; Gu and Elgin 2013; Huang et al. 2013; Le Thomas et al. 2013; Rozhkov et al. 2013; Yakushev et al. 2013). Согласно модели, которая вытекает из исследований функции ядерных PIWI, piRNAs направляют ядерные белки PIWI на комплементарные синтезируемые транскрипты, сопровождаемые рекрутированием гистоновой метилтрансферазы (напр., dSETDB1) и гетерохроматизацией локусов мишеней Fig. 4). Соот. следует ожидать, что PIWI окажутся способны индуцировать рекрутирование хроматин-модифицирующего аппарата на кластеры piRNA, которые продуцируют транскрипты, комплементарные PIWI-ассоциированным piRNAs. Т.о., гетерохроматин, по-видимому, является предпосылкой продукции piRNA, но также следствием piRNA-обеспечиваемой регуляции на транскрипционном уровне. Эта позитивная петля обратной связи может объяснить, почему матерински заложенные piRNAs необходимы для собственно экспрессии кластеров в потомстве.

Альтернативная гипотеза того, как матерински заложенные piRNAs могут запускать экспрессию необходимых piRNAs у потомства и тем самым гарантировать эпигенетическую передачу защиты против TEs, базируется на способности piRNAs амплифицироваться с помощью т. наз. Ping-Pong цикла (Fig. 2B; Brennecke et al. 2007; Gunawardane et al. 2007). Два Piwi белка, Argonaute 3 (AGO3) и Aubergine (AUB), обладают нуклеазной активностью и объединяются, чтобы продуцировать piRNAs, если субстраты мишени доступны. AUB с загруженной piRNA распознает комплементарный транскрипт и расщепляет его, чтобы генерировать 5' новой piRNA, которая затем инкорпорируется в AGO3. AGO3, ассоциированный с этой piRNA может в свою очередь распознавать комплементарные транскрипты и расщеплять их, чтобы генерировать новые piRNAs, которые идентичны последовательности инициальной piRNA, давшей начало циклу. Крупные кластеры piRNA в зародышевых клетках транскрибируются в двух направлениях, генерируя РНК с обеих нитей, которые могут быть субстратами для цикла Ping-Pong. В этом сценарии матерински заложенные piRNAs соединяются с AUB вместе с зиготически транскрибируемыми кластерами piRNA это д. приводить к амплификации piRNAs без изменений в хроматине кластеров piRNA или уровня их транскрипции (Fig. 4). Необходимо отметить, что цикл умножение Ping-Pong может только работать в зародышевых клетках, которые экспрессируют белки AUB и AGO3. Однако роль матерински заложенных piRNAs по супрессии TE также была описана в соматических фолликулярных клетках, окружающих зародышевые клетки в овариолах Drosophila, которые экспрессируют только PIWI, но не AUB и AGO3 (Akkouche et al. 2013). Это подтверждает, что, по крайней мере, в фолликулярных клетках матерински передаваемые piRNAs могут продуцировать новые необходимые piRNAs в отсутствие сигнала амплификации с помощью цикла Ping-Pong.

Два предполагаемых механизма трансмиссии эпигенетической информации посредством матерински закладываемых piRNAs не исключают взаимно один др. и могут работать кооперативно: piRNA-индуцированное образование гетерохроматина необходимо для адекватной транскрипции кластеров piRNA, тогда как piRNAs инкорпорированные в AUB необходимы для эффективного процессинга транскриптов кластера.

Small RNA-based memory of gene expression in Caenorhabditis elegans

Недавние исследования на C. elegans открыли удивительную систему, которая использует память, передаваемую между поколениями, о генной экспрессии, чтобы находить и репрессировать чужеродные, не свои последовательности в зародышевых клетках (Ashe et al. 2012; Lee et al. 2012; Luteijn et al. 2012; Shirayama et al. 2012). Эта система приводит к репрессии последовательностей в зародышевых клетках, независимо от того, экспрессировались ли они в зародышевых клетках предыдущего поколения. В самом деле, экспериментально вносимые трансгены с новыми последовательностями оказывались репрессированными в зародышевых клетках (Ashe et al. 2012; Lee et al. 2012; Luteijn et al. 2012; Shirayama et al. 2012). Важно, экспрессия таких трансгенов может быть восстановлена в следующем поколении путем инъекции фрагмента РНК трансгена в родительские гонады, демонстрируя тем самым, что присутствие РНК per se (а не действие транскрипции) достаточно, чтобы генерировать переносимый эпигенетический сигнал (Johnson and Spence 2011). Этот результат показывает, что C. elegans использует историю экспрессии генов из предыдущего поколения, чтобы идентифицировать и репрессировать не свои последовательности.

Очевидно, что корректная идентификация и замалчивание не своих последовательностей у C. elegans нуждаются в кооперации трех разных путей малых РНК (Fig. 5). Во-первых, разные популяции из 22G-RNAs, ассоциированных с CSR-1 белком, маркируют все транскрипты, экспрессирующиеся в зародышевых клетках (Claycomb et al. 2009). Это достигается с помощью генерации комплементарной транскриптам РНК с помощью РНК-зависимой РНК полимеразы и последующего процессинга в 22G-RNAs. 22G-RNAs, которые загружены на CSR-1, передаются потомству и способны распознавать комплементарные транскрипты. У потомства гены, которые имеют CSR-1-связанные комплементарные 22G-RNAs экспрессируются, тогда как все др. замалчиваются, демонстрируя, что популяция связанных с CSR-1 22G-RNAs предоставляет эпигенетический сигнал для генной экспрессии (Claycomb et al. 2009).

Figure 5.

Репрессия не своих последовательностей инициируется с помощью C. elegans Piwi-покрытого белка PRG-1 и ассоциированных 21U-RNAs (C. elegans piRNAs). Распознавание не своих последовательностей, по-видимому, достигается путем нахождения всех последовательностей, которые не защищены с помощью системы CSR-1 (Ashe et al. 2012; Lee et al. 2012; Luteijn et al. 2012; Shirayama et al. 2012). Чтобы быть способными идентифицировать любые не свои последовательности, 21U-RNAs д. быть способны распознавать и замалчивать любые возможные последовательности. В самом деле, 21U-RNAs чрезвычайно разнообразны и в отличие от Drosophila piRNAs, не очень обогащены последовательностями, которые соответствуют TEs. Поэтому было предположено, что 21U-RNAs способны связывать многие, если не все, транскрипты за счет неполной комплементарности последовательностей (Ruby et al. 2006; Bagijn et al. 2012). Связывание CSR-1-ассоциированных 22G-RNAs со "своими" транскриптами, как полагают, защищает их от связывания 21U-RNA/PRG-1, приводя к специфическому распознаванию новых, не своих последовательностей с помощью PRG-1 и 21U RNAs (Ashe et al. 2012; Luteijn et al. 2012; Shirayama et al. 2012).

Связывание PRG-1/21U-RNA комплекса с транскриптами мишенями приводит к рекрутированию РНК-зависимой РНК полимеразы и продукции антисмысловых 22G-RNAs (сходных с 22G-RNAs в CSR-1, но обнаруживающих чужеродную последовательность), которые загружаются на WAGO-9 (Ashe et al. 2012; Lee et al. 2012; Luteijn et al. 2012; Shirayama et al. 2012). WAGO-9 проникает в ядро и вместе с др. факторами, включая белки хроматина - индуцируют транскрипционное молчание последовательностей вместе с закладкой H3K9me3 метки. Будучи достигнутым, молчание мишеней становится независимым от 21U-RNAs и PRG-1. Фактически, молчание поддерживается в ходе митотических делений даже в отсутствие WAGO-9, возможно благодаря распространению репрессивных хроматиновых меток. Однако отсутствие пути WAGO во время мейоза приводит к дерепрессии чужеродных последовательностей у потомства (Ashe et al. 2012; Lee et al. 2012; Luteijn et al. 2012; Shirayama et al. 2012). Эти результаты показывают, что путь WAGO также передает эпигенетическую информацию следующему поколению, но в отличие от CSR-1, который идентифицирует "свои" последовательности для экспрессии, WAGO-ассоциированные последовательности маркируют свои мишени для замалчивания их у потомства.

Итак, эти три системы совместно с хроматиновыми факторами обеспечивают стабильную передачу информации между поколениями, независимо от того свою или не свою, и гарантируют немедленное замалчивание новых чужеродных последовательностей. Разнородность таргеттинга, осуществляемого с помощью 21U-RNAs, ассоциированных с PRG1, позволяет piRNA пути распознавать и индуцировать молчание новых чужеродных элементов с любой последовательностью. Чтобы убедиться, что собственные гены червя не замалчиваются с помощью PRG-1, последовательности, которые были экспрессированы в зародышевой линии предыдущего поколения, были защищены с помощью ассоциированных с CSR-1 22G-RNAs, которые были унаследованы от предыдущего поколения, и они мешали связыванию PRG-1 с этими транскриптами. Наконец, малые РНК, ассоциированные с WAGO-9 маркируют ранее идентифицируемые чужеродные последовательности (такие как TEs) и предоставляют передаваемый между поколениями сигнал репрессии транскрипции.

Conclusion

Gregor Mendel described the fundamental principles of inheritance in the 1860s. He tracked visible traits of plants and formulated rules that later were explained by the distribution of the genetic material, DNA, during meiosis. However, subsequent studies in various systems occasionally described patterns of inheritance that did not follow those rules; they were named "non-Mendelian" or "epigenetic." Recent studies showed that small RNAs are molecular signals that can be transmitted from one generation to the next and underlie many cases of epigenetic inheritance in flies and worms. It seems to be a common theme that small RNAs and chromatin modifications act together to form a stable mechanism of epigenetic inheritance. The rather rare examples of transgenerational effects of small RNAs likely represent the tip of the iceberg in comparison with their role in specifying and maintaining cellular identities within an organism. Therefore, small RNA pathways might play crucial roles in providing cellular memory of gene expression even in organisms such as mammals, where involvement of small RNAs in transgenerational inheritance was not described.

Small but sturdy: small RNAs in cellular memory and epigenetics Evelyn Stuwe, Katalin Fejes Toth and Alexei A. Aravin doi:10.1101/gad.236414.113 Genes & Dev. 2014. 28: 423-431

Small but sturdy: small RNAs in cellular memory and epigenetics
Evelyn Stuwe, Katalin Fejes Toth and Alexei A. Aravin
doi:10.1101/gad.236414.113 Genes & Dev. 2014. 28: 423-431