Энергия определяется, как способность работать. В биологии энергия хранится в углеводах, жирах и белках и заключена в пуриновых нуклеотидах (напр., АТФ, АДФ и ГТФ) и родственных субстанциях (напр., phosphocreatine и phosphoarginine) [1]. На клеточном уровне АТФ (основной источник энергии) продуцируется из АДФ и неорганического фосфата (inorganic phosphate (Pi)) преимущественно в митохондриях посредством цикла Кребса и системы транспорта электронов (дыхательная цепочка) и в значительно меньшей степени в цитоплазме посредством гликолиза [2]. Согласно первому закону термодинамики, энергия не может быть создана и уничтожена и только превращается из одной формы в др. Т.о., энергетический метаболизм в организмах, которые утилизируют макроэлементы (липиды, углеводы и белки) и вырабатывают тепло, может быть определен как биохимические реакции, участвующие в превращении различных форм энергии.

Отложения белой жировой ткани (WAT) в теле зависит от баланса между потреблением калорий с пищей и затратами энергии во всем теле. Хронический дисбаланс в энергетическом метаболизме (энергии больше потребляется, чем расходуется) обусловливается сложными генетическими и/или средовыми факторами приводит в результате к избытку накопления жира или ожирению у людей. Сегодня один биллион взрослых имеет избыточный вес и более 300 миллионов тучных во всем мире [3]. Ожирение основной фактор риска резистентности к инсулину, типу II диабета, атеросклероза, инсультов, гипертензии, нарушений сосудистой функции, нарушений сна и некоторых типов рака (включая рак толстой кишки и груди) [4]. Поскольку даже умеренная (5-7%) потеря веса у тучных субъектов может приводить к клинически заметному улучшению сердечно-сосудистой функции [4], то идентификация новых средств уменьшения жира в теле скажется чрезвычайно благоприятно на здоровье и продолжительности жизни человека.

Растет интерес к nitric oxide (NO), который синтезируется из L-arginine с помощью NO synthase (NOS), в регуляции энергетического метаболизма у млекопитающих [5]. Будучи малой, гидрофобной молекулой газа, NO с готовностью диффундирует в клетки и действует на heme молекул мишеней. Посредством множественных cGMP-зависимых путей и перекрестного общения с др. молекулами [напр., угарным газом, AMP-activated protein kinase (AMPK) и peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) coactivator 1α (PGC-1α)], NO играет критическую роль в регуляции сосудистого тонуса, нейротрансмиссии, иммунитета хозяина, гомеостаза всего тела и обмена питалельных вешеств [6].

2. Role of NO in Mitochondrial Respiration in Cells

2.1. Cell Respiration

Acetyl-CoA является общим метаболитом, продуцируемым в результате окисления глюкозы, аминокислот и жирных кислот посредством множественных путей во всех клетках, содержащих митохондрии, особенно в чувствительных к инсулину тканях, а именно в скелетных мышцах, сердце, печени, WAT и brown-adipose tissue (BAT) [5]. Конкретно, глюкоза подвергается гликолизу в цитоплазме, чтобы сформировать АТФ и pyruvate, который декарбоксилируется с помощью NAD⁺-зависимой pyruvate dehydrogenase в митохондриях, чтобы дать acetyl-CoA и NADH. Митохондриальное β-окисление fatty acyl-CoA, продукта активации жирных кислот с помощью fatty acyl-CoA synthetase, генерирует acetyl-CoA, NADH и FADH2 серии NAD⁺- или FAD-зависимых энзимов. Специфичное для клеток окисление аминокислот также продуцирует acetyl-CoA, NADH и FADH₂. Дальнейшее окисление acetyl-CoA посредством цикла Кребса генерирует CO₂, NADH, FADH₂ и GTP (Fig. 1). NADH и FADH₂ окисляются посредством 4-х комплексов (NADH dehydrogenase, succinate dehydrogenase, cytochrome c reductase и cytochrome c oxidase) из митохондриальной системы транспорта электронов. В комплексе IV, O₂ служит в качестве финального оксиданта NADH и FADH₂, где 1/2 O₂ восстанавливается (reduced) и затем реагирует с 2 H⁺, чтобы сформировать H₂O (Fig. 1). Т.о., потребление кислорода используется в качестве индикатора митохондриального дыхания в клетках. Figure 1. Figure 2. Figure 3.

В тканях помимо BAT окисление и фосфорилирование тесно связаны с дыхательной цепью (Figure 2). Химио-осмотическая теория Mitchell's объясняет механизм оксидативного фосфорилирования. Согласно этой теории окисление восстановленных (reducing) эквивалентов дыхательной цепи создает ионы H⁺, которые выводятся за пределы соединяющей (coupling) мембраны в митохондрии. Различия в электрохимическом потенциале, возникающие в результате асимметричного распределения H⁺, используются для управления формирования АТФ из АДФ + Pi. А именно, комплексы I, III и IV действуют в качестве помп для протонов, которые вносят вклад в генерацию протонами движущих сил (proton-motive force) через внутреннюю митохондриальную мембрану, где высвобождаемая химическая энергия спользуется для синтеза АТФ из АДФ и Pi с помощью АТФ synthase (также известной как комплекс V). Благодаря проницаемости митохондриальной мембраны эффективность транспорта электронов по дыхательной цепи составляет примерно 80%, при этом пропускаемые электроны используются для генерации O₂. Т.о.. окисление 1 mol NADH и 1 mol FADH₂ создает приблизительно 2.5 и 1.5 mol АТФ, соотв. [1]. В BAT, uncoupling protein-1 действует, чтобы устранить (dissociate) окисление NADH и FADH₂

2.2. NO Synthesis and Catabolism in Cells

Имеются три изоформы NOS: nNOS (type-1 NOS), который впервые был идентифицирован в нервной ткани; iNOS (type-2 NOS), который первоначально был обнаружен, как индуцируемый при определённых условиях в макрофагах и гепатоцитах; и eNOS (type-3 NOS), который был открыт в эндотелиальных клетках. В скелетных мышцах, сердце, печени, WAT и BAT, eNOS и nNOS экспрессируются постоянно. Напротив iNOS обычно не экспрессируется на существенном уровне в клетках животных, но индуцируются его высокие уровни в ответ на определенные иммунологические стимулы (включая воспалительные цитокины или бактериальный эндотоксин). В целом, eNOS, nNOS и iNOS располагаются преимущественно в (1) плазматической мембране и цитоплазме, (2) митохондриях и цитоплазме и (3) в цитоплазме, соотв. Помимо эндогенного синтеза окружение предоставляет др. источники NO в организме. Воздушно-капельные nitrogen oxides (NOx, включая NO) могут проникать в человека и р. животных посредством дыхания, а их количества зависят от степени загрязнения среды автомобильными выбросами, сигаретным дымом и др. источниками [8].

В клетках и крови окисление NO с помощью разных реакций приводит к образованию nitrite и nitrate в качестве двух основных, при этом нитраты оказываются значительно более многочисленными, чем нитриты [8, 9]. Циркулирующие в крови нитриты и нитраты также возникают из пищи и метаболизма микробов в просвете тонкого кишечника. В крови, NO окисляется с помощью oxyhemoglobin [HbFe(II)O₂] , чтобы сформировать нитрат и methemoglobin (MetHb). В частности, NO может реагировать непосредственно с oxyhemoglobin, чтобы давать нитрат и метгемоглобин, и эта реакция осуществляется в артериальной и венозной крови. Период полужизни NO и нитрита в крови составляет менее 5 сек. и ~13 мин., соотв. Поскольку значения pH в крови и клетках находятся в нейтральных пределах (~7.4 и 7.1, соотв.), нитраты не подвергаются деградации в этих компартментах. Помимо аутоокисления в водных растворах, NO реагирует также с O₂^-, чтобы давать peroxynitrite, являющийся более сильным оксидантом, чем его предшественники. Более высокие формы окиси азота (напр., N₂O₃) и peroxynitrite могут реагировать с разными биомолекулами, чтобы генерировать S-nitrosothiols и nitrotyrosine, влияя тем самым на активность белков (включая энзимы). Знание о метаболизме NO предоставляет биохимическую основу для понимания физиологического и токсического действия NO в клетках.

2.3. Targets of NO in Mitochondrial Respiration

Базируясь на химических реакциях NO, белки, содержащие железо или гем, также как и гидроксильную (-OH) группу тирозина и сульфгидрильную (-SH) группу цистеина, являются мишенями для действия NO в клетках (Table 1). Типы клеток включают клетки, продуцирующие NO, соседние клетки, получающие его в результате непосредственного высвобождения, или удаленные клетки, получающие его посредством транспорта с помощью glutathione и эритроцитов крови [8]. Железо в белках, не содержащих гем, прочно связано с атомами серы из остатков цистеина. Такие энзимы, наз. "iron-sulfur белками", включают aconitase и succinate dehydrogenase из цикла Кпебса, а также NADH dehydrogenase и coenzyme Q reductase. Белки, которые подвергаются S-nitrosothiol модификации, включают белки комплексов I и IV дыхательной цепи, creatine kinase, insulin-receptor substrate-1 и protein kinase B (PKB, также известную, как Akt). Белки, содержащие гем, включают цитохромы, такие как cytochrome aa₃ (cytochrome c oxidase) в митохондриальной дыхательной цепи, а также guanylyl cyclase.

Table 1. Heme proteins and non-heme iron proteins involved in energy metabolism

Растворимая guanylyl cyclase является основным рецептором для физиологических уровней NO [9]. Проникающий через мембрану NO соединяется с prosthetic группой гема энзима, активируя тем самым продукцию cyclic guanosine-3',5'-monophosphate (cGMP) из ГТФ в клетках мишенях (Figure 2). cGMP является внутриклеточной сигнальной молекулой, играющей важную роль в регуляции различных клеточных событий посредством активации cGMP-зависимых protein kinase (PKG), cGMP-контролируемых ионных каналов и cGMP-зависимых phosphodiesterases [9]. Субстраты для PKG включают cAMP-dependent protein kinase A (PKA) и возможно AMPK. В изолированных клетках физиологические уровни NO (10-50 nM) умеренно подавляют митохондриальное дыхание за счет 10-20% конкуренции с кислородом за связывание cytochrome C oxidase (реагируя с её окисленной медью или её восстановленным (reduced) гемом) в комплексе IV [10]. Кроме того, NO не только восстанавливает железо гема в этом белке, но и также соединяется с восстановленным железом, формируя iron-nitrosyl мостик. Эти эффекты NO могут быть полностью обратимы, когда NO удаляется [10].

Поскольку высоко реактивные молекулы свободных радикалов, длительно подвергающиеся действию высоких уровней NO (напр., 0.1-1 µM NO? продуцируемые с помощью iNOS), могут сильно окислять белки, также как и др. биомолекулы (включая липиды и ДНК). Особенно интересно, что высокие концентрации NO или его производного peroxynitrite могут нитрозилировать (nitrosylate) или окислять тиолы белков и удалять железо из iron-sulphur центров белков. Это, свою очередь, необратимо повреждает iron-sulfur белки и клеточные мембраны, ингибирует жизненно важные биохимические реакции (напр., aconitase из митохондриального цикла Кребса, комплексы I, II, III, IV и V в дыхательной цепи и creatine kinase), приводя к подавлению потребления кислорода почти до 90% и в конечном счете к гибели клеток [10].

3. Effects of NO on Metabolism of Energy Substrates in Cells

3.1. Acute Effects of NO on Oxidation of Energy Substrates in Cells

В соответствии со снижением потребления кислорода, микромолярные концентрации NO подавляют окисление жирных кислот и глюкозы вплоть до 90% во всех типах клеток [11-15]. Напротив, физиологические уровни NO стимулируют потребление и окисление глюкозы на 25-40%, а также потребление и окисление жирных кислот на 30-40% в тканях, чувствительных к инсулину (мышцы, сердце, печень и жировая ткань), тогда как происходит подавление синтеза глюкозы, глюкагона и жира на 25-40% в тканях мишенях (напр., печеи и жировой ткани) и усиление липолиза на 25-30% в белых адипоцитах [16-20]. Это не следует интерпретировать как противоречие слабому ингибирующему эффекту физиологических уровней NO на митохондриальное дыхание, когда количества NADH, NАDPH или FADH₂, поступающих в дыхательную цепь, не затрагиваются (напр., когда malate или glutamate является субстратом, используемым для измерения). В частности, повышенная продукция NADH, NАDPH и FADH₂ при деградации глюкозы и жирных кислот с помощью цикла Кребса, сочетающаяся с повышенным поступлением этих reducing эквивалентов в систему транспорта электронов, может преодолеть умеренные ингибирующие эффекты физиологических уровней NO на cytochrome oxidase.

Предполагаемые, лежащие в основе механизмы действия физиологических уровней NO, действительно стимулирующие окисление энергетических субстратов, могут участвовать во многих cGMP-зависимых путях в тканях, чувствительных к инсулину [6]. Во-первых, NO стимулирует фосфорилирование AMPK, которая действует в качестве датчика клеточной энергии и активируется при увеличении соотношения [AMФ]/[АТФ] [21]. Активация AMPK приводит к: (1) транслокации GLUT-4 в клеточную мембрану и к увеличению транспорта глюкозы; (2) к снижению концентраций malonyl-CoA (ингибитора транспорта длинно цепочных жирных кислот из цитозоля в митохондрии) посредством подавления acetyl-CoA carboxylase и активации malonyl-CoA decarboxylase; и (3) к пониженной экспрессии генов, связанных с липогенезом и глюконеогенезом (напр., glycerol-3-phosphate acyltransferase, sterol regulatory element binding protein-1c и phosphoenolpyruvate carboxykinase) [22].

Во-вторых, NO повышает фосфорилирование hormone-sensitive lipase (HSL) и perilipins путем активации cGMP-зависимой protein kinase (PKG) и одного их её субстратов PKA, приводя к транслокации lipase в капли нейтральных липидов и стимуляции липолиза в WAT [6, 23]. В частности, triacylglycerides (TAG) гидролизуются с помощью HSL и monoacylglycerol липазы в глицерол и свободные жирные кислоты. HSL, часто рассматривается как ключевой регуляторный энзим липолиза, она присутствует в цитоплазме при базовых условиях в отсутствие стимуляции. Липолиз также контролируется с помощью perilipins, белков, покрывающих поверхность липидных капель в адипоцитах [24]. Когда HSL и perilipins фосфорилируются с помощью cAMP-зависимой protein kinase (PKA) и когда HSL фосфорилируется с помощью PKG и AMPK, то HSL взаимодействует с perilipins (особенно с perilipin A). Эта ассоциация запускает транслокацию HSL из цитозоля на поверхность липидных капель, чтобы инициировать липолиз, высвобождение свободных жирных кислот и глицерола.

В-третьих, NO активирует экспрессию PGC-1α, которая является ключевым регулятором окислительного фосфорилирования в митохондриях [25]. В этом процессе, энергия, высвобождаемая при окислении субстрата, используется для превращения АДФ + Pi в АТФ. Чувствительные к PGC-1α гены, участвующие в окислительном фосфорилировании, включают OXPHOS (oxidative phosphorylation), АТФ5J (АТФ synthase, H+ transporting, mitochondrial FO complex, subunit F6), АТФ5L (АТФ synthase, H+ transporting, mitochondrial F1 complex, L subunit), АТФ5O (АТФ synthase, H+ transporting, mitochondrial F1 complex, O subunit), COX5B (cytochrome c oxidase, subunit Vb), COX6A2 (cytochrome c oxidase, subunit VIa polypeptide 2), COX7A1 (cytochrome c oxidase, subunit VIIa polypeptide 1), COX7B (cytochrome c oxidase, subunit VIIb), COX7C (cytochrome c oxidase, subunit VIIc), CYC1(cytochrome C1), CYCS (cytochrome c, somatic), HSPC051 (ubiquinol-cytochrome c reductase complex III, subunit X), NDUFA2 (NADH-ubiquinone oxidoreductase 1 alpha subcomplex, subunit 2); NDUFA13, NDUFA5, NDUFA7, NDUFA8, NDUFA12, NDUFB3 (NADH-ubiquinone oxidoreductase 1 beta subcomplex, subunit 3),NDUFB5, NDUFB6, NDUFC1 (NADH-ubiquinone oxidoreductase 1 subunit C1),NDUFS2 (NADH-ubiquinone oxidoreductase 1 iron-sulfur protein 2), NDUFS3,NDUFS5, SDHA (succinate dehydrogenase complex, subunit A, flavoprotein),SDHB, UQCRB (ubiquinol-cytochrome c reductase-binding protein) и UQCRC1[26]. Экспрессия этих генов в скелетных мышцах снижена у индивидов с типа II диабетом в связи с метаболическим синдромом и пониженными энергетическими тратами [26].

3.2. Chronic Effects of NO on Oxidation of Energy Substrates in Cells

Долговременные эффекты физиологических уровней NO на повышение окисления энергетических субстратов в клетках используют не только механизмы, представленные выше, но и также благоприятное увеличение биогенеза митохондрий (образование метаболически активных новых митохондрий) [27]. NO-индуцируемый биогенез митохондрий важен для долговременной регуляции клеточного метаболизма. В ряде клеточных линий млекопитающих, таких как коричневые адипоциты, клетки 3T3-L1, скелетно-мышечные L6 клетки и иммортализованные клетки Hela, NO запускает биогенез митохондрий и усиливает связанное с этим дыхание и продукцию АТФ [28, 29]. Этот процесс обеспечивается посредством cGMP-зависимого сигнального пути, который активирует экспрессию PGC-1α, которая является главным регулятором биогенеза митохондрий [28]. Как отмечалось выше, PGC-1α является ключевым кофактором транскрипции, регулирующим экспрессию PPARα, который в свою очередь стимулирует экспрессию nuclear respiratory factor 1 (NRF-1) и mitochondrial transcription factor a (mtTFA) [25]. Эти транскрипционные факторы регулируют экспрессию ядерных и митохондриальных генов, кодирующих белки, которые участвуют в дыхательной цепи, а также в репликации и транскрипции митохондриальной ДНК [30]. Так, eNOS-нокаутные мыши, обладают пониженным уровнем митохондриального содержания во многих тканях, таких как головной мозг, печень и мышцы, что связано с пониженным потреблением кислорода, снижением уровней устойчивого состояния АТФ, дефектами энергетических трат и повышением избытка белого жира [28, 29].

4. Effects of NO on Energy Metabolism in the Whole Body

4.1. Regulation of Blood Flow and Oxygen Transport by NO

У животных энергетический метаболизм регулируется на клеточном и системном уровнях, включая кооперацию между органами [6]. Это особенно важно для функционирования физиологических уровней NO. В частности, физиологические уровни NO стимулируют кровоток, увеличивая тем самым доставку жирных кислот, глюкозы и кислорода в ткани и, следовательно, митохондриальное окисление энергетических субстратов [23]. Кроме того, повышается потребление аминокислот (напр., arginine и ornithine) чувствительными к инсулину тканями, это может способствовать синтезу polyamines (putrescine, spermidine и spermine), которые могут усиливать биогенез митохондрий и оксидативную способность [31]. Т.о., потребление с пищей arginine, увеличивающего синтез NO в эндотелиальных клетках, внутри физиологических рамок и кровоток [32], д. увеличивать энергетические траты (Table 2) и снижать ожирение у крыс, вызванное кормлением [33], у генетически жирных крыс [34, 35], у свиней, прекративших рост, [36, 37] и у тучных людей с диабетом типа-II [38]. Сходным образом, применение sildenafil citrate (Viagra), которая действует подобно NO, увеличивая доступность cGMP, снижая тучность и улучшая чувствительность к инсулину у мышей с ожирением, вызванным диетой [39]. Напротив, хроническое подавление синтеза эндогенного NO приводит к dyslipidemia и способствует накоплению белого жира у крыс [40]. Сходным образом, снижение энергетического метаболизма при старении может сопровождаться частично снижением биологической ценности NO [23].

Table 2. Effects of dietary supplementation with L-arginine on energy expenditure in Zucker-diabetic rats

Когда большие количества NO (в микромолекулярных границах) продуцируются с помощью iNOS в разных клетках, то митохондриальное дыхание во множественных тканях (включая скелетные мышцы, сердце и печень), потребление кислорода во всем теле и энергетический метаболизм во всем теле снижаются, несмотря на увеличение кровотока в тканях [14]. Патологически высокие уровни NO не только повреждают митохондрии и клетки, но и также подавляют: (1) транспорт кислорода гемоглобинами в крови и хранение кислорода с помощью миоглобина в мышечных клетках, (2) не связаннные с гемом iron энзимы цикла Кребса (Table 1) и (3) комплексы I, II, III, IV, IV и V в дыхательной цепи [9, 10]. Сходным образом, хроническое воздействие NO из внешней среды может снижать энергетический метаболизм во всем теле, вызывая увеличение накопления WAT и ожирение у людей и животных [12].

4.2. BAT Development and Activity

BAT отличается от WAT анатомически, гистологически и биохимически [31]. Коричневые и белые адипоциты, также как мыгцы и кости происходят из эмбриональной мезодермы [41]. Будучи соотв. образом стимулированными с помощью транскрипционных факторов, плюрипотентные мезенхимные стволовые клетки подвергаются многоступенчатому процессу детерминации, чтобы дифференцироваться во многие разные типы клеток, включая белые и коричневые адипоциты у многих млекопитающих, а также в остеобласты, хондроциты и миобласты [42]. Во время этого процесса клетки предшественники, ограниченные клоном миобластов, генерируют или коричневые адипоциты или миобласты, которые, если они индуцированы соотв. образом, подвергаются митозам (митотическая клональная экспансия) , чтобы дифференцироваться в зрелые коричневые адипоциты или скелетномышечные клетки [41]. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) необходим для развития коричневых и белых адипоцитов [43]. Однако сам по себе, PPARγ недостаточен для управления мезенхимными стволовыми клетками, чтобы они развивались в коричневые адипоциты [41]. Ген Myf-5 является одним из ключевых факторов, которые контролируют дифференцировку в коричневые адипоциты [44]. Клетки, экспрессирующие Myf-5, являются непосредственными предшественниками, как коричневых адипоцитов, так и миоцитов, но не белых адипоцитов [45]. Белок PRD1-BF1-RIZ1 homologous domain containing protein 16 (PRDM16) действует, как переключатель, чтобы управлять дифференцировкой мезенхимных стволовых клеток в коричневые адипоциты и миоциты [46]. Генетические и клеточные исследования показали, что PGC-1α является главным регулятором экспрессии UCP1 и биогенеза митохондрий, а значит и развития BAT [28]. Недавние находки показали, что PPARα индуцирует PGC-1α и экспрессию PRDM16 в коричневых адипоцитах, усиливая тем самым развитие BAT и термогенез [47]. Заметим, NO стимулирует экспрессию и PPARα и PGC-1α в клетках [48, 49], это указывает на предполагаемый механизм, ответственный за то, что эти свободные радикалы способствуют биогенезу митохондрий (Figure 3).

У многих видов, включая человека, крыс и овец, BAT составляет 1-2% от веса тела при рождении [31]. В течение первого месяца постнатальной жизни отложения BAT постепенно снижаются у младенцев. Однако физиологически значимые количества BAT присутствуют у взрослых, но его обнаружение существенно варьирует, возможно в зависимости от окружающей температуры и статуса питания [50-52]. Интересно, что коричневые адипоциты вкраплены внутри скелетных мышц в линиях мышей, резистентных к развитию ожирения [49] и в отложениях белого жира у крыс и людей [41]. Способность коричневых адипоцитов генерировать тепло прямо связано с количеством uncoupling белка и областью поверхности внутренней митохондриальной мембраны [43]. У людей активность BAT снижена при избыточном весе и у тучных индивидов [50], но она положительно скоррелирована с обменом веществ в покое [50-52]. Т.о., имеется обратная корреляция между активностью BAT и показателем массы тела, общим количеством белого жира и висцерального белого жира [53]. Более того, активность BAT ниже у пожилых (в возрасте 38-65 лет), чем у более молодых (в возрасте 23-35 лет) субъектов [50], это согласуется с более ранними гистологическими оценками массы BAT у людей с первой по восьмую декаду жизни [54].

5. Implications of NO Signaling for Obesity Management

Биологическая ценность NO снижается у тучных субъектов [55] из-за снижения синтеза и увеличения окисления [32]. Т.о., базовые знания относительно NO и энергетического метаболизма имеют важное значение для предупреждения и лечения метаболического синдрома у людей и др. млекопитающих. Подавление энергетического метаболизма с помощью высоких уровней NO, синтезируемого с помощью iNOS в чувствительных к инсулину тканях в условиях воспаления, может приводить к накоплению в теле WAT [56]. Напротив, физиологические уровни NO повышают продукцию cGMP с помощью guanylyl cyclase, способствуя тем самым окислению жирных кислот и глюкозы и уменьшению отложений WAT [6]. Поскольку пероральное введение sildenafil citrate (Viagra) увеличивает полезность cGMP путем подавления phosphodiesterase-5 и, следовательно, выполняет многообещающую роль в умеьшении белого жира [39], высокая цена Viagra и её потенциальные побочные эффекты мешают её широкому использованию для лечения тучности. Так, азотистый предшественник NO, L-arginine или его предшественник L-citrulline являются подающими надежды питательными веществами, которые способны усиливать потерю белого жира у тучных субъектов. У субъектов с нарушениями абсорбции и транспорта L-arginine, L-citrulline может быть эффективно использован для обеспечения L-arginine практически во всех типах клеток [57]. Это мнение находит подтверждение в исследованиях на животных [33, 58, 59] и люях [38, 60-62], которые показывают, что потребление с пищей L-arginine улучшает чувствительность к инсулину и метаболические профили и может снижать признаки диабета у тучных субъектов [58-64]. Имеется несколько крупных преимуществ пищевого потребления L-arginine или L-citrulline в виде лекарств (напр., metformin и thiazolidinediones). Во-первых, эти две аминокислоты относительно дешевы и легко доступны в продаже в кристаллической форме. Кроме того, натуральные пищевые продукты (напр., морепродукты, орехи, семена, водоросли, мясо, рисовые белковые концентраты, изоляты соевых белков и coconut kernel) являются источниками, богатыми L-arginine [63]. Более того, мякоть арбуза являетсяпрекрасным источником L-citrulline [35]. Во-вторых, пероральное применение в соотв. дозах этих аминокислот людьми (, по крайней мере, 9 г/в день для взрослых) является безопасным и не дает побочных эффектов [27]. В-третьих, L-arginine или L-citrulline благотворно улучшают гемодинамику в WAT и BAT, это является главным механизмом предоставления энергетических субстратов в чувствительных к инсулину тканях для окисления до CO₂ и H2_O [6]. Наконец, имеются доказательства, что L-arginine снижает ожирение, т.к. улучшает чувствительность к инсулину у людей и экспериментальных животных [63, 64].

6. Conclusions

The synthesis of NO from L-arginine plays an important role in regulating metabolism of energy substrates in mammals. These effects of NO critically depend on its concentrations at the reaction site and the period of exposure. Overproduction of NO by iNOS may result in pathological conditions, such as inflammation in WAT and obesity. However, physiological levels of NO have beneficial effects on homeostasis of energy substrates, including stimulation of glucose and fatty acid oxidation as well as inhibition of synthesis of glucose, TAG, and low-density lipoproteins. These favorable effects are likely mediated by increases in mitochondrial biogenesis and oxidative phosphorylation, as well as BAT development and activity. Modulation of the NO signaling pathway may provide a novel, safe, and effective way to prevent and treat obesity, as well as metabolic syndrome in humans and companion animals (e.g., cats and dogs). Such advances will also enhance economic returns in livestock production by increasing lean muscle growth and reducing fat accretion in the carcass. Dietary supplementation with a physiological nitrogenous precursor of NO (i.e., L-arginine or L-citrulline) holds great promise to improve health in humans and other animals.

Nitric oxide and energy metabolism in mammals Zhaolai Dai,Zhenlong Wu,Ying Yang,Junjun Wang, M. Carey Satterfield,Cynthia J. Meininger, Fuller W. Bazer, Guoyao Wu BioFactors Volume 39, Issue 4 July/August 2013 Pages 383-391

Nitric oxide and energy metabolism in mammals
Zhaolai Dai,Zhenlong Wu,Ying Yang,Junjun Wang, M. Carey Satterfield,Cynthia J. Meininger, Fuller W. Bazer, Guoyao Wu
BioFactors Volume 39, Issue 4 July/August 2013 Pages 383-391