Посещений:
ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ФИБРОБЛАСТОВ КОЖИ

Генетическая обусловленность

Understanding fibroblast heterogeneity in the skin
Ryan R. Driskell, Fiona M. Watt
Trends in Cell Biol. Volume 25, Issue 2, February 2015, Pages 92–99

Fibroblasts are found in most tissues, yet they remain poorly characterised. Different fibroblast subpopulations with distinct functions have been identified in the skin. This functional heterogeneity reflects the varied fibroblast lineages that arise from a common embryonic precursor. In addition to autocrine signals, fibroblasts are highly responsive to Wnt-regulated signals from the overlying epidermis, which can act both locally, via extracellular matrix (ECM) deposition, and via secreted factors that impact the behaviour of fibroblasts in different dermal locations. These findings may explain some of the changes that occur in connective tissue during wound healing and cancer progression.


Рисунки к статье



Varied origins and functions of fibroblasts


Фибробласты являются мезенхимными клетками, которые откладывают коллаген и эластичные волокна в ECM в соединительной ткани 1-4. Это простое операционное определение, однако, маскирует значительную гетерогенность фибробластов, обнаруживаемых в разных тканях (здоровых или больных) и на разных ст. развития. В самом деле фибробласты в разных местах тела возникают из разных эмбриональных источников [5]. Напр., фибробласты кожи лица возникают из нервного гребня; те, что в коже вентральной части тела происходят из латеральной пластинки мезодермы; и те, что на коже спины возникают из дермомиотомов 6-10 (Figure 1).

Figure 1. Developmental origins of dermal fibroblasts. Fibroblasts arise from different developmental origins such as the neural crest, dermomyotome, and lateral plate mesoderm. Regardless of the developmental origin of fibroblasts, they undergo differentiation and lineage commitment to give rise to both upper and lower lineages. Re-drawn from [5].
Хотя генетические инструменты по отслеживанию клонов достигли определенного прогресса в выявлении стволовых клеток и клональных взаимоотношений в большинстве клеточных типов и тканях [11], характеризация фибробластов задержалась. Это частично из-за затруднений по определению клональных взаимоотношений, поскольку потомство индивидуальной клетки не остается скрепленным одна с др. и частично из-за отсутствия четких маркеров, чтобы отличать разные субнаборы фибробластов. Важно принимать во внимание и клональные взаимоотношения фибробластов, поскольку это влияет на их потенциал дифференцировки [7]. Напр., мезенхимные стволовые клетки из костного мозга обладают сходными свойствами с присутствующими в ткани фибробластами; однако, именно поэтому разные клеточные популяции, экспрессирующие общие маркеры, не означают, что они имеют общее происхождение [12]. Несмотря на это недавние успехи по идентификации маркеров, в функциональных методов и отслеживанию клонов предоставили новую информацию о фибробластах кожи. Эти находки показали, что функциональная гетерогенность отражает, по крайней мере, частично существование разных клонов фибробластов и что фибробласты отвечают с готовностью на сигналы от лежащего поверх эпидермиса и тем самым приобретают неожиданную пластичность. Эти наблюдения предоставляют новые пути интерпретации динамических изменений поведения фибробластов - такие как пролиферация и миграция - наблюдаемые при репарации ткани и при болезни.

Mesenchymal cells of skin connective tissue


Дермис, это соединительная ткань, расположенная по эпидермисом, представляет прекрасный пример, как внутри одной ткани в разных местах одного тела и на одной и той же стадии развития фибробласты удивительно отличны 13-15 (Figure 2; Table 1 and Table 2). У новорожденных мышей (P2) в коже спины, верхний (папиллярный) дермис отличается от нижнего (ретикулярного) дермиса по плотности фибробластов и по зрелости коллагенового ECM [16]. Сигналы от эпидермальных стволовых клеток в выпячиваниях волосяных фолликулов заставляют соседние фибробласты формировать гладкие мышцы, известные как arrector pili muscle (APM), который контролирует пилоаррекцию [17].

Figure 2. Heterogeneity of epidermal stem cells and mesenchymal cells in skin. The locations of three epidermal stem cell populations (Lrig1+, Lgr6+, and Lgr5+) in the hair follicle are shown. The three dermal layers are also indicated: the papillary dermis, reticular dermis and hypodermis/white adipose layer. The specialised fibroblasts of the dermal papilla (DP) and arrector pili muscle (AP) are derived from the same lineage as the papillary dermis, while reticular fibroblasts, pre-adipocytes and adipocytes share a common origin.

Table 1. Mesenchymal cell subpopulations in the skin

Table 2. Stable and dynamic markers of dermal papilla, papillary and reticular dermis, fat and arrector pili muscle at E16.5, P2, and adult
Кластер фибробластов в основании волосяного фолликула, известный как dermal papilla (DP), обладает специализированными сигнальными свойствами, необходимыми для морфогенеза волосяного фолликула и координации цикла волос 18 and 19. Дермальные сосочки, ассоциированные с разными типами волосяных фолликулов, различаются [20] и имеются доказательства, что некоторые клетки дермальных сосочков обладают способностью дифференцироваться с широкий диапазон типов клеток, включая нервные и хрящевые 21 and 22. Дальнейшая гетерогенность обнаруживается в регионе, лежащем по ретикулярным дермисом, известным как гиподермис или дермальная белая жировая ткань, т.к. она содержит смесь преадипоцитов и зрелых адипоцитов [23].
Два др. типа мезенхимных клеток кожи, которые заслуживают рассмотрения, это около-сосудистые гладкомышечные клетки (перициты) и mesenchymal stem cells (MSCs), обе экспрессируют некоторые маркеры, общие фибробластам (Table 1). MSCs образуют часть около-сосудистого стромального компартмента костного мозга и могут быть изолированы из препаратов клеток костного мозга как клетки, которые слипаются с тканью культурального пластика в противоположность не обладающим слипчивостью гематопоэтическим клеткам [12]. Хотя имеются некоторые сообщения, что MSCs вносят вклад в дермис 24-26, совсем недавние исследования с использованием отслеживания клонов и трансплантациями костного мозга, подтвердили, что это не так 27- 29.
Около-сосудистые гладкомышечные клетки, окружающие эндотелиальные клетки кровеносных сосудов, обладают контрактильной функцией, регулирующей гомеостаз эндотелиальных клеток [30]. Отсутствуют четкие маркеры перицитов, но здесь могут быть использованы в качестве маркеров α -smooth muscle actin (α -SMA), desmin, и neuron-glial antigen 2 [NG2; также известный как chondroitin sulfate proteoglycan 4 (CSPG4)] [31]. В скелетных мышцах перициты могут дифференцироваться в мышечные волокна [32]. В коже перициты были обнаружены в верхней части дермиса и могут быть выделены с помощью HD-1 антител [31]. Однако, на сегодня нет доказательства, что они вносят вклад в компартмент фибробластов кожи.
Когда фибробласты выделяются из кожи взрослых и помещаются в культуру или трансплантируются в новое место они обладают позиционной памятью, которая отражается в экспрессии Homeobox (Hox) генов 33 and 34. Эксперименты по классической рекомбинации тканей выявили различия в способности дермиса из регионов, несущих и не несущих волосы кожи мыши индуцировать образование волосяных фолликулов [35]. В то время как позиционная память, скорее всего, объясняется разными типами волосяных фолликулов в разных местах тела, фибробласты, возникающие нервного гребня, латеральной пластинки мезодермы и дермомиотома, все они компетентны поддерживать образование волосяных фолликулов. В самом деле, отслеживание клонов и эксперименты по выделению клеток показали, что дермальные клетки могут обладать характеристиками производных клеток нервного гребня, даже если они не происходят из него [7]. Однако, степень, с которой Hox гены регулируют локальные позиционные характеристики фибробластов, ещё предстоит определить [36].

Markers and lineage relationships of dermal fibroblast subpopulations


Чтобы понять гетерогенность фибробластов в коже, жизненно важно иметь набор маркеров, которые могут быть использованы для определения различных субпопуляций клеток. Некоторые, характерные для всех фибробластов маркеры были хорошо изучены, такие как белок промежуточных филамент vimentin, collagen 1α 2 цепь и Pdgfrα клеточный рецептор для platelet-derived growth factor subunit A (PDGFA) [1]. Однако, эти маркеры экспрессируются также др. клетками тела, такими как эндотелиальные и миоэпителиальные клетки в случае vimentin, и остеобласты и хондробласты в случае коллагена 1α 2, это затрудняет аккуратную идентификацию и отслеживание популяций фибробластов в ходе развития. Недавнее отслеживание клонов дермиса на разных ст. развития предоставили новую информацию о происхождении фибробластов. В частности, анализ кожи спины мыши на разных ст. развития со ст. E12.5, когда появляется дермис как гомогенная ткань, до P2, когда сформированы все дермальные регионы [37], выявил удивительный динамический паттерн экспрессии маркеров.
Недавнее отслеживание клонов показало, что дермальные фибробласты возникают из популяции мультипотентных мезенхимных клеток на ст. E12.5, которые экспрессируют Pdgfrα , delta-like homolog 1 (Dlk1), и богатый лейциновыми повторами белок Lrig1 (Figure 3). После дифференцировки фибробласты начинают экспрессировать разные маркеры, отличающие общие предшественники фибробластов от папиллярных дермальных фибробластов верхней части дермиса и ретикулярных дермальных фибробластов нижней части дермиса. Такая детерминация клонов между верхними и нижними дермальными фибробластами происходит приблизительно на ст. E16.5. В самом деле, субъединица α8 интегрина, cluster of differentiation 26 [CD26; или dipeptidyl peptidase 4 (Dpp4)], Lrig1 и B lymphocyte-induced maturation protein 1 (Blimp1) экспрессируются в папиллярном дермисе во время раннего развития, это позднее было подтверждено отслеживанием клонов с использованием Blimp1Cre и Lrig1CreER, чтобы пометить верхний дермальный клон. Более того, отслеживание клонов с использованием Dlk1CreER, чтобы пометить дермальные фибробласты на ст. E12.5 показало, что на ст.E16.5, Dlk1 (Pref1) является избирательным для нижней части дермиса. Dlk1 и Sca1 вместе динамически экспрессируются в ретикулярной части и гиподермисе во время раннего морфогенеза кожи [37]. Некоторые маркеры также дифференциально экспрессируются в верхней (папиллярной) и нижней (ретикулярной) части дермиса кожи человека 13, 37-39.

Figure 3. Temporal origins and lineage relationships of fibroblasts in mouse back skin. Fibroblasts arise from a common progenitor and progressively differentiate into upper fibroblasts lineages (green) and lower fibroblast lineages (red). Lineage markers are transient and labelled at each time point. Re-drawn from [37].
Помимо нижней и верхней части дермиса общие предшественники фибробластов могут также дифференцироваться ы дермальные сосочки или давать папиллярные дермальные фибробласты и мышечные клетки arrector pili. DP клетки экспрессируют ряд отличающихся маркеров 9, 20, 40 и 41. Профилирование экспрессии генов показало, что DP маркеры изменяются в соответствии с типом волосяных фолликулов, ст. цикла роста волоса и стадией развития. Щелочная фосфатаза и cellular retinoic-acid-binding protein 1 (CRABP1) экспрессируются в DP клетках в ходе всего цикла роста волоса [42], хотя экспрессия щелочной фосфатазы не ограничивается фибробластами со свойствами индукции волосков [40]. Sox2 экспрессия специфически экспрессируется в DP guard, awl и auchene волос 20 and 21. Кроме того, клональный анализ субнаборов дермальных сосочков от guard/awl/auchene волос с Sox2CreER выявил, что Sox2 фибробласты не вносят существенного вклада в репарацию ран кожи [43]. Дополнительная информация о мезенхимных субпопуляциях в коже была получена путем отслеживания клонов DP клеток. Отслеживание клонов с помощью Corin-Cre показало, что потомство клеток, которые экспрессируют Corin, остается в дермальных сосочках и не обнаруживается где-либо ещё в дермисе [41]. Исследования на химерных мышах и методами восстановления кожи показали, что дермальные сосочки имеют поликлональное происхождение и что DP клетки могут участвовать в формировании новых волосковых фолликулов без пролиферации [44].
Более того, отслеживание клонов пре-адипоцитов, используя adiponectin-Cre для эффективного мечения клонов внутридермальных адипоцитов, показало, что клетки предшественники адипоцитов пролиферируют, тогда как зрелые адипоциты заполняют раны кожи параллельно с миграцией фибробластов [45]. Заодно была получена информация о клональных взаимоотношениях с дермисом, эксперименты по отслеживанию клонов показали, что эпидермальные кератиноциты не подвергаются превращению в дермальные клетки, даже в условиях, при которых в кератиноцитах вызывается экспрессия маркера эпителиально-мезенхимного перехода (EMT) Slug1 [46]. Сходным образом, происходящие из костного мозга мезенхимные клетки не обнаруживают вклада в дермис 29 and 37.
Несмотря на многочисленные успехи, достигнутые с использованием специфических маркеров клеточной поверхности для изоляции и характеристики субпопуляций фибробластов, важно отметить, что маркеры, которые специфичны к одной из популяций фибробластов в определенный момент времени могут или подавляться или экспрессироваться в др. популяции спустя несколько дней. Кроме того, подход по отслеживанию клонов характеризуется низкой эффективностью мечения и текучестью.

Functional heterogeneity of dermal fibroblasts


Кожные фибробласты не только отличаются по расположению и экспрессии генов, но и также по функции. Это было продемонстрировано в ряде подходов: в клеточной культуре, в экспериментах по трансплантации клеток и с помощью подходов с избыточной и недостаточной функцией.
Как и в случае эпидермальных клеток, поведение и дифференцировка фибробластов может быть измерена как на популяционном уровне, так и характеристикой клонов, происходящих из одиночных клеток 47 and 48. В смешанных культурах возможно измерить общую скорость пролиферации, продукцию и чувствительность к ростовым факторам и различия в морфологии клеток [13]. Клональный рост клеток DP в висящей капле или помещенных в гидрогель показал, что способность индуцировать волоски может быть сохранена как у мыши, так и человека, по крайней мере, на ранних пассажах 40, 49-55. В самом деле Sox2 -позитивные клетки сохраняют свои качественные особенности в культуре, подтверждая, что они представляют собой определенный дифференцированный клон [40]. Напротив, верхние дермальные фибробласты, выделенные со ст. E16.5 компетентны дифференцироваться в адипоциты в присутствии адипогенной среды в гидрогелевых культурах. На ст. P2, однако, верхние дермальные фибробласты не дифференцируются в адипоциты в культуре из-за клональных ограничений [37].
Мышиная кожа может быть реконструирована из разъединенных эпидермальных и дермальных клеток путем инъекции их в камеру, имплантированную в рану на полную толщину на спине сингенных или иммунодефицитных мышей 31,37 and 47. Путем сортировки специфических субпопуляций клеток из экспрессирующего Pdgfrα -Histone-2B-enhanced green fluorescent protein (EGFP) дермиса, возможно отследить их судьбу, если комбинировать их с избытком не меченных и не фракционированных эпидермальных и дермальных клеток [44]. Трансплантационные исследования показали, что пролиферация фибробластов необходима для образования новых волосяных фолликулов, но клетки, которые были облучены, чтобы ингибировать пролиферацию, всё ещё могут вносить вклад в новые DP. Более того, хотя новые волосяные фолликулы обычно не развиваются постнатально, взрослые дермальные фибробласты сохраняют свою способность вносить вклад в DP во время образования волосяных фолликулов при использовании трансплантаций [44] и в ответ на активацию эпидермального β -catenin [56].
При реконструкции кожи на ст. P2 верхние дермальные фибробласты (CD26+ Sca1-) единственные давали папиллярные фибробласты, APM и DP, тогда как нижние дермальные фибробласты, экспрессирующие Sca1 ограничивались формированием ретикулярного дермиса и адипоцитов. Мультипотентная популяция, которая является Dlk1+ Sca1- может давать все типы дермальных мезенхимных клеток, но клетки, которые экспрессируют эту комбинацию маркеров не присутствуют во взрослой коже [37]. Lin-CD34+ CD29+ Sca1+ предшественники адипоцитов стимулируют локальные деления в волосяном фолликуле, когда инъецируются внутрь дермы [23]. Когда кожу на ст. E14.5 имплантировали в капсулу почки, то было установлено, что адипоциты образуются независимо от морфогенеза волосяных фолликулов [57].
Доступность Cre линий мышей, предоставляющих разные популяции дермальных клеток, облегчает анализ функции фибробластов с помощью генетических модификаций. Манипуляции с экспрессией генов посредством разнообразных промоторов, экспрессирующих неиндуцибельные формы Cre-recombinase, дают фенотипические отклонения кожи, волос, репарации ран и озлокачествление 8, 58-61. Труднее использовать трансгенетику с экспрессией tamoxifen-индуцируемых трансгенов CreER, чтобы индуцировать фенотипические отклонения в коже, частично из-за динамических изменений в экспрессии генов индивидуальных маркеров фибробластов [62]. Тем не менее посредством изучения CreER линий со специфически определенной во времени индукцией обработкой tamoxifen можно получить ценную информацию 8, 37 and 63. В самом деле, Cre-обусловленная индукция суицидного гена дифтерийного токсина показала, что снижение количества фибробластов во время ранения может ингибировать образование рубца [64]. Др. исследования показали, что генетическое устранение Sox2 в DP приводит к постнатальному снижению количества awl/auchene волосков и соотв. увеличению зигзагообразных волосков [65], а также к уменьшению длины ости волос [58]. Напротив, DP нуждается в экспрессии SOX18 для образования фолликулов зигзагообразных волос [66]. Активация β -catenin в DP посредством Corin-Cre, как было установлено, регулирует морфогенез волосяных фолликулов и цикл роста волосяного фолликула помимо контроля за пигментацией волос 59 and 60. Хотя экспрессия Tbx18Cre и Prx1Cre не ограничена развивающимися DP, и также обнаруживается в дополнительной популяции фибробластов, так Cre модели были использованы для манипуляций с генами, которые специфически экспрессируются в дермальных сосочках 63 and 67. Такие исследования показали, что Tbx18 не нужен для развития и гомеостаза нормальной кожи.
Ключевая концепция вытекает из исследований популяций эпидермальных стволовых клеток, согласно ей свойства, которыми они обладают в неповрежденном эпидермисе могут быть отличными от тех, которыми они располагают в культуре и после трансплантации 11 and 68. До некоторой степени эта идея верна и для субпопуляций фибробластов, хотя ясно, что разные типы клеток могут сохранять свой качественные особенности, по крайней мере, первоначально в культуре или после трансплантации.

Wnt-mediated epidermal regulation of dermal fibroblasts


Фибробласты могут передавать сигналы разными путями, чтобы модулировать своё окружение, а окружение само по себе может активировать передачу сигналов внутри фибробластов, чтобы поддержать гомеостаз кожи, стимулировать заживление ран или способствовать туморогенезу. В самом деле, фибробласты, полученные активацией Yap, ключевым транскрипционным фактором передачи сигналов Hippo, регулирует большую часть жесткости ECM [69]. Кроме того, передача сигналов Notch в фибробластах регулирует иммунную инфильтрацию соединительной ткани, а также воспаление и ремоделирование ECM, которые в свою очередь регулируют морфогенез волосяных фолликулов и прогрессию канцерогенеза, как показывает устранение иммуноглобулина kappa J region recombination signal binding protein 1 (RBP-Jk) в фибробластах кожи 61 and 70. При заживлении ран и образовании рубца отложение ECM и контрактильность миофибробластов обеспечивается с помощью передачи сигналов transforming growth factor-beta (TGF-β) [3]. Bmp/Noggin сигналы, исходящие из кератиноцитов, клеток дермальных сосочков и адипоцитов регулируют размер и цикл волосяного фолликула 58, 71 and 72. Кроме того, реципрокная передача сигналов Wnt между эпидермисом и дермисом, как известно, контролирует развитие волосяных фолликулов и цикл роста волос 51, 53, 55, 73 and 74.
Эпидермальные Wnt лиганды необходимы для роста волосяных фолликулов и индукции заживлением ран у взрослых образования волос de novo 51 and 75. Кроме того, недавнее исследование предоставило новую информацию о выраженном эффекте передачи эпидермальных сигналов Wnt на дермис у взрослых. Ключевым эффектором этого пути является β -catenin. Когда Wnt соединяется с поверхностными рецепторами, то β -catenin накапливается в цитоплазме и транслоцируется в ядро. Здесь β -catenin активирует транскрипцию путем соединения с Lef/Tcf транскрипционными факторами. Когда β -catenin активируется посредством промотора keratin 14 во всех компартментах эпидермальных стволовых клеток, то количества стволовых клеток увеличиваются и это сопровождается образованием новых волосяных фолликулов [56]. Помимо индукции новых Sox2 -негативных DP [40], обнаруживается общее увеличение пролиферации фибробластов и экстенсивное ремоделирование ECM дермы, так что дермис взрослых приобретает характеристики дермиса новорожденных [16].
Эффекты активации эпидермального β-catenin связаны как с локальной, так и дальнодействующей передачей сигналов, при этом происходит экспансия как верхних, так и нижних дермальных клонов [37]. Напр., локальная передача сигналов связана с отложение ECM белка nephronectin с помощью эпидермальных стволовых клеток в выпячивании волосяного фолликула. Фибробласты, экспрессирующие α8β1 integrin, связывают nephronectin в базальной мембране эпидермиса. В частности, неясно как гены мишени для Wnt, когда β-catenin активируется по всему эпидермальному базальному слою, осуществляют соотв. активацию nephronectin и накопление α8 integrin-позитивных клеток в дермисе [17]. Кроме того, nephronectin способствует дифференцировке мезенхимных клеток в APM, хотя лежащий в основе механизм пока неизвестен.
Напротив, взаимодействие между эпидермисом и гиподермисом осуществляется в более широком диапазоне, на более длинном расстоянии и обеспечивается, по крайней мере, частично с помощью секретируемых факторов, таких как bone morphogenetic proteins и insulin-подобные ростовые факторы 23, 71 and 76. Цикл роста волосяных фолликулов синхронизирован с изменениями в толщине слоя адипоцитов. Ингибирование передачи сигналов эпидермального β -catenin уменьшает размер слоя адипоцитов, тогда как её активация стимулирует адипогенез, не зависимо от образования волосяных фолликулов. Происходящие из кератиноцитов адипогенные факторы, индуцируемые с помощью активации β -catenin, включая лиганды для путей Bmp и Insulin. Не только эпидермис регулирует слой кожных адипоцитов, но и адипоциты регулируют цикл волос. Находящиеся в дерме предшественники пре-адипоцитов экспрессируют высокие уровни PDGFA, которые стимулируют циклы волосяных фолликулов путем активации дермальных сосочков [23]. Итак, активация передачи сигналов Wnt в эпидермисе приводит к главным эффектам во всех компартментах дермы и обеспечивает эти эффекты с помощью комбинации сигналов короткого и длинного ранга.

Wound repair, ageing, and cancer


Функциональная гетерогенность фибробластов не только важна для гомеостаза кожи, но и также для заживления ран. Кроме того, она вносит вклад в изменения кожи во время старения и болезней. Исследования по отслеживанию клонов показали, что инициальная волна репарации дермы после ранения обеспечивается с помощью фибробластов в из нижнего клона, которые экспрессируют маркеры миофибробластов, такие как α -SMA [37]. Эти клетки секретируют большие количества белков ECM, таких как коллаген, а аномальные отложения коллагена характерны для образования рубцов. Напротив, верхние дермальные фибробласты рекрутируются во время последующей ре-эпителизации раны, во время которой они необходимы для образования волосяных фолликулов. Разные реакции в клонах фибробластов из верхней и нижней части дермы кожи в отношении заживления ран объясняют, почему рубцы богаты фибриллярным ECM и лишены волосяных фолликулов. Однако активация эпидермального β-catenin может вызывать экспансию верхнего дермального клона перед заживлением раны, приводя в конечном итоге к образованию волосяных фолликулов в ране [37]. Эта находка согласуется с наблюдением, что активация Wnt в стволовых клетках ногтей необходима для регенерации ногтей или пальцев у новорожденных мышат 29 and 77.
Было бы интересно установить относительные вклады разных клонов фибробластов в изменения в дермисе, происходящие во время старения кожи [78] и образования опухолей в эпителии [79]. С возрастом дермис становится менее эластичным и одной из потенциальных причин может быть то, что это отражает изменения в типах фибробластов, которые занимают стареющую кожу в противовес молодой коже 69 and 78. В самом деле, в стареющем дермисе обнаруживается экспансия слоя адипоцитов, это может отражать изменения с относительных количествах ретикулярных фибробластов и пре-адипоцитов. Напротив, повышенные отложения ECM и жесткость являются широко распространенными признаками опухолевой стромы. Одним их характерных признаков ассоциированных с раком фибробластов (CAFs) является активация α -SMA, это может потенциально отражать экспансию клонов фибробластов нижней части дермы в коже [1].

Concluding remarks


In skin, the answer to the question 'what is a fibroblast?' is that a fibroblast represents a number of distinct differentiated mesenchymal cell types that have different origins, locations and functions. Key questions for the future are what pathways control selection of the different dermal lineages and whether our new knowledge of fibroblast heterogeneity can be of use clinically. Autologous fibroblast transplantation is already being evaluated to promote healing of acute wounds to stimulate healing of venous leg ulcers and to increase joint mobility that has been impaired by burn scars (www.clinicaltrials.gov). Allogeneic fibroblasts are being evaluated to repair scar contracture and as a therapy for epidermolysis bullosa (EB) [80]. Tumour stromal fibroblasts strongly influence tumour progression and, therefore, finding a way to target the tumour stroma could potentially decrease tumour growth 69 and 79.
The available evidence suggests that delivery of upper dermal fibroblasts could be beneficial in resolving scar formation and promoting scar-free wound healing, because they produce less fibrillar collagen than lower dermal fibroblasts. Conversely, lower dermal fibroblasts could have applications in breast reconstruction in mastectomy patients because of their ability to differentiate into adipocytes. There is also potential to explore the immunomodulatory properties of allogeneic fibroblast subpopulations, particularly given the large number of clinical trials that are underway in which bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cells (MSC) are being used in various indications [81].