Клетки головного мозга подразделяются на две основные категории: нейроны и глия. Идея, что клетки глии являются жителями второго класса в головном мозге, чтобы подкреплять и поддерживать более важные и слоэжные нейроны была поставлена под сомнение в последние годы на основе доказательств, что клетки глии обладают своими сосбственными важными функциями. Наиболее изученными в этом отношении являются астроциты превосходят численностью нейроны в соотношении 5 к 1 и участвуют с синаптической трансмиссии и регуляции процессинга нейронов.

Др. тип глии, олигодендроциты, продуцируют миелиновые слои, которые обеспечивают изоляцию для аксонов нейронов головного мозга и делают они это в ответ на активность нейронов. Клетки, даюищие олигодендроциты (клетки предшественники олигодендроцитов или OPCs), также, по-видимому, обладают дополнительными функциями, включая то, что они являются единственным типом глии, воспринимающим импульсы от нейронов. Др. указанием на то, что OPCs важны не только для продукции олигодендроцитов, они обнаруживаются по всему головному мозгу в количествах, более значительных, чем необходимо для этой роли.

OPCs содержат пронизывающий мембрану сигнальный белок NG2 (for neuron/glia antigen 2), который не обнарживается на какой-либо др. глии или на нейронах. Этот белок вместе с синапами между нейронами и OPCs, исчезает когда OPCs дифференцируются в олигодендроциты. OPCs изменяют своё поведение в ответ на нервную активность, но в точности, как они делают это, и являются ли эти коммуникации однонаправленными или идут в обоих направлениях, неизвестно.

Исследование Dominik Sakry, Angela Neitz, et al., опубликованное в PLOS Biology, изучало роль NG2 в коммуникациях между нейронами и OPCs. Предыдущие результаты показали, что возможно экстрагировать внеклеточную часть NG2 из внеклеточного матрикса, демонстрируя, что она из белка. Теперь, Sakry et al. показали, что этот фрагмент продуцируется за счет зависимого от активности расщепления NG2 с помощью белков, наз. секретазами.

Эти результаты демонстрируют, что секретаза ADAM10, вместе с др. секретазами, расщепляет NG2 на культивируемых OPCs в ответ на увеличение активности нервной сети (Figure 1). Этот процесс генерирует 3 фрагмента NG2: крупный эктодомен, котроый высвобождается за пределы клетки и два маленьких кусочка, один из которых остается прикрепленным к мембране, а др., который высвобождается, внутри клетки. Когда исследователи использовали специфический ингибитор, чтобы блокировать активность ADAM10, и зависимое от активности и коституитивное расщепление NG2 не происходило. Figure 1. Oligodendrocyte precursor cells (OPC, green) are integrated into the neuronal network (gray) of the mammalian cortex.

Activity-dependent extracellular NG2 protein cleavage releases an ectodomain into the extracellular matrix (ECM). The LNS domains on the ectodomain influence postsynaptic glutamatergic signal transduction of neuronal L4-L2/3 innervations of pyramidal neurons of the somatosensory cortex. Within this network, the presence of the NG2 LNS domains causes an alteration of AMPA receptor (GluR) kinetics, suggesting modulation of the levels of GluR2-containing AMPA receptors at the cell surface. doi:10.1371/journal.pbio.1001990.g001

Чтобы исследовать физиологические функции расщепления NG2 в головном мозге исследователи использовали мутантных мышей, которые лишены NG2. В соматосенсорной коре головного мозга пирамидальные нейроны обычно обнаруживают сильное и продолжительное увеличение синаптической силы в ответ на определенный паттерн активности, наз. long-term potentiation (LTP) и это является критическим для памяти и обучения; эта LTP оказывалась серьезно нарушенной у мутантных мышей, а также у нормальныхмышей, у которых ингибировали ADAM10.

Каковы молекулярные основы этих изменений? Рецепторы нейротрансмиттеров, такие как AMPA рецепторы состоят из комплекса белковых субъединиц, а функциональные свойства этих рецепторов зависят от комбинации субъедирниц, составляющих каждый рецептор. У мышей, лишенных NG2, нейрональные рецепторы AMPA обнаруживают измененный состав субъединиц по сравнению с рецепторами у нормальных мышей, это возможно объясняет снижение рецепторных токов и нарушение LTP.

Удивительно, когда культивируемые срезы головного мозга мышей, лишенных NG2, обрабатывали рекомбинантным белком, содержащим два neurexin-подобных домена из внеклеточного домена NG2, возникающего после расщепления, то свойства нейрональных рецепторов AMPA на срезах возвращались к нормальным. Neurexin-подобные домены, следовательно, являются критическими для модуляции физиологии нейронов с помощью расщепления NG2. Нконец, мутантные мыши, лишенные NG2, обнаруживали дефицит в поведении, которое зависело от соматосенсорного кортекса, подчеркивая физиологическую важность этих дву-направленных коммуникаций между нейронами и OPCs.

Хотя многие вопросы ещё остаются, но тем не менее ясно, что OPCs не только получают сигналы от нейронов, но и также модулируют свойства и активность нейронов. Эти находки подкрепляют концепцию, что глиальные клетки являются более, чем поддерживающими клетками, выполняют больше функций. Ясно, что нейроны и глия постоянно общаются др. с др.

Sakry D, Neitz A, Singh J, Frischknecht R, Marongiu D, et al. (2014) Oligodendrocyte Precursor Cells Modulate the Neuronal Network by Activity-Dependent Ectodomain Cleavage of Glial NG2. doi:10.1371/journal.pbio.1001993