Собственно развитие сердечно-сосудистой системы является жизненно важным для высших организмов. Нарушения в этой системе приводят к разрушительным болезням, включая врожденные пороки сердца, являются одной из причин заболеваемости детей, а сосудистые аномалии вносят вклад в нарушения, варьирующие от образования опухолей до болезней почек. Поскольку анатомия и физиология многих сердечно-сосудистых нарушений хорошо охарактеризованы, но только в последнее время начали исследовать генетические основы этих аномалий, используя модельные организмы. Полная характеристика молекулярных путей сердечно-сосудистых нарушений и их терапия важны. Т.о., большинство генов, идентифицированных при врожденных болезнях сердца, кодируют транскрипционные факторы, такие как Gata4 и Nkx2.5. Многие из этих, связанных с сердцем и сосудами транскрипционных факторы функционируют на главных путях развития. Появляются доказательства, подтверждающие, что семейство Sox, в частности из SoxF подсемейства Sox7, Sox17 и Sox18 управляют сердечно-сосудистым развитием в норме.

Гены семейства Sox (Sry-related HMG box семейства генов) кодируют транскрипционные факторы, содержащие общие ~80 аминокислот в ДНК-связывающем домене HMG, который близко родственен HMG боксу в члене основателе SRY (Gubbay et al., 1990). Имеется 10 подгрупп SOX белков (A-J) (Bowles et al., 2000). SOX белки важны в эмбриональном развитии и в детерминации клеточных судеб (Pevny and Lovell-Badge, 1997; Avilion et al., 2003). Sox7 принадлежит к подгруппе F, вместе с Sox17 и Sox18. Sox17, как было установлено, участвует в кардиальном и гематопоэтическом развитии помимо участия в развитии дефинитивной энтодермы (Liu et al., 2007; Kanai-Azuma et al., 2002; Sakamoto et al., 2007). Sox18 важен в развитии кровеносных и лимфатических сосудов у мышей.

Имеются доказательства консервации последовательностей, экспрессии и функции среди генов семейства SoxF. SoxF белки обладают очень сходной первичной структурой, превышающей 80% аминокислот *Address correspondence to: Margaret J. Wat. Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX, 77030, USA. Tel: +1-832-712-6218. E-mail: margaretwat7@gmail.com характеризующих HMG домен (Bowles et al., 2000). Члены подгруппы SoxF у Drosophila и позвоночных также обладают общими высоко консервативными позициями интронов, которые представляют родоначальные интроны, присутствующие до выделения ветви позвоночных (Bowles et al., 2000; Kanai et al., 1996; Taniguchi et al., 1999). Экспрессия мышиного Sox18 в эмбриональных и взрослых тканях. Northern блот анализ дал очень сходный паттерн с таковым для Sox7; более того, Sox7, Sox17 и Sox18 каждый локализуется совместно в развивающейся эмбриональной сосудистой сети мышей (Takash et al., 2001; Young et al., 2006). Относительно функции, Sox7 и Sox17 могут также активировать мишени Sox18 и модифицировать фенотип Sox18 мутантных мышей (Hosking et al., 2009).

Sox17^-/- мышиные мутанты имеют дефекты в образовании петли сердца, дают cardiac bifida и нарушают дифференцировку кардиальной мезодермы (Liu et al., 2007; Pfister et al., 2011; Sakamoto et al., 2007). Мутации в генах SOXF были также описаны при болезнях человека: SOX18 мутации вызывают синдром hypotrichosis-lymphedema-telangiectasia, врожденное состояние, характеризующееся расширением вен,варикозом и капиляров под прозрачной кожей, а мутации SOX17 были найдены в некоторых случаях первичного лимфангиэктатического отека (Francois et al., 2008; Irrthum et al., 2003). Эти находки показывают, что SOXF белки являются критическими для нормального развития сердечно-сосудистой системы.

В обзоре анализируется Sox7 в развивающейся сердечно-сосудистой системе с помощью паттерна его экспрессии, детального сравнения между мышами, человеком, рыбками данио и Xenopus, а также в опухолевой ткани (Table 1), и выяснения

TABLE 1
SOX7 EXPRESSION IN MOUSE, HUMAN, ZEBRAFISH, AND XENOPUS DURING DEVELOPMENTAL AND ADULT STAGES

молекулярных механизмов. Более того, мы связали Sox7 с важными онтогенетическими сетями генов в предполагаемых механизмах действия Sox7 (Fig. 1).

А conserved role for Sox7 in cardiovascular tissues: Sox7 expression in tissues of developing & adult mouse, human, zebrafish, & Xenopus

В ходе всего развития сердечно-сосудистой системы у разных видов Sox7 выполняет специфическую, выдающуюся роль, как показывают исследования экспрессии, продемонстрировавшие высокий уровень его экспрессии и ограничение тканью ранних предшественников и родоначальников сосудистой сети и сердца (Table 1).

У мышиных эмбрионов на 7.5 days post coitum (dpc), Sox7 экспрессируется в париетальной и висцеральной энтодерме, во внеэмбриональной энтодерме, энтодерме, проксимальнее амниона и в эмбриональной мезодерме, хотя не в дефинитивной энтодерме (Kanai-Azuma et al., 2002; Murakami et al., 2004; Tam et al., 2004; Table 1).

Интересно, что на ст. 7.5 dpc, SOX7 экспрессируется также в регионе желточного мешка и мезодермальных массах, дающих кровяные островки (Gandillet et al., 2009). Примерно на этой ст. (7.0-7.5 dpc), кардиальная мезодерма и энтодерма передней кишки также мигрируют кпереди и конденсируются в кардиальный полумесяц. Приблизительно на ст. 7.5 - 8.0 dpc развития мыши возникают кровяные островки желточного мешка и формируется сосудистая сеть желточного мешка и парная дорсальная аорта из латеральной мезодермы. Также на этой ст. формируются группы гемангиобластов из эмбриональных мезодермальных клеток и оказываются распределенными по всему эмбриону и включаются в развивающуюся эмбриональную васкулатуру.

Sox7 экспрессируется в сомитах и регионе головы на ст. 8 dpc (Takash et al., 2001). На ст. 8.2s dpc, экспрессия Sox7 обнаруживается в презумптивных сосудистых эндотелиальных клетках в области перикарда, дорсальной аорты, sinus venosus, которые в будущем станут предсердием и аллантоисом (Sakamoto et al., 2007). В этот момент развития образуется мыши линейная сердечная трубка после слияния левого и правого кардиальных зачатков.

На ст. 8.5 dpc, Sox7 экспрессируется на высоком уровне в сердечной трубке, задней части дорсальной аорты, сосудистом эндотелии, кардинальных венах, в регионе перикарда, эндокардиальной трубке, эндотелиальных клетках дорсальной аорты и кровеносных сосудов вокруг задней кишки, хотя не в энтодерме задней кишки (Tam et al., 2004; Matsui et al., 2006; Sakamoto et al., 2007). На этой ст. линейная сердечная трубка вступает в морфогенез петлеобразования и присутствует межжелудочковая борозда. Также на этой ст. ангиобласты агрегируют и формируется примитивная сосудистая сеть, начинается циркуляция, внутриэмбриональные вителлиновые сосуды соединяются с сосудами желточного мешка , а пупочные сосуды соединяются с плацентой. Sox7 is экспрессируется также в сосудах аллантоиса на ст. 8.5 dpc (Sakamoto et al., 2007), когда аллантоис вытягивается от заднего конца эмбриона и контактирует с хорионом. Экспрессия Sox7 продолжается в сердечной трубке, кардинальных венах, задней части дорсальной аорты, сосудах аллантоиса и развивающихся желудочках на ст. 8.75 dpc (Sakamoto et al., 2007).

На ст. 9.5 dpc и 11.5 dpc, Sox7 экспрессируется в межсомитных сосудах и эндотелиальных клетках, выстилающих заднюю часть дорсальной аорты и передние нейральные медиальные аксиальные артерии (Young et al., 2006; Takash et al., 2001). На ст. 9.5 dpc, экспрессия Sox7 также обнаруживается в небольших ветвящихся сосудах по всей эмбриональной сосудистой сети. и в предсердиях (Takash et al., 2001). Примерно в это время сердце мыши приближается ко взрослой форме. На ст. 10.5 dpc, SOX7 мощно экспрессируется в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов дорсальной аорты, но не с эндотелиальных лимфатических предшественниках, указывая, что SOX7 обычно не участвует в становлении ранней лимфатической сети (Hosking et al., 2009). Экспрессия Sox7 обнаруживается в поджелудочной железе мыши на ст. 12.5, 15.5 и 18.5 dpc (Lioubinski et al., 2003; Wilson et al., 2005).

На более поздних ст. развития мыши Sox7 может быть обнаружен в др. органах, происходящих из мезодермы и энтодермы, с наиболее сильной экспрессией в сердце и легких, сохраняющейся до постнатальных стадий. С 12.5 по 17.5 dpc, Sox7 экспрессируется в разнообразных органах с наиболее сильной экспрессией в сосудистом эндотелии, эндокарде, сердце и лёгких (Wat et al., 2012; Takash et al., 2001; Stock et al., 1996). На постнатальных ст. Sox7 экспрессируется на высоких уровнях в сердце, легких и сосудистом эндотелии диафрагмы, легких и сердца, тогда как едва экспрессируется в постнатальной печени (Wat et al., 2012; Matsui et al., 2006; Takash et al., 2001); высокая экспрессия в эндотелии указывает на возможное участие в регуляции транскрипция и др. генов, имеющих отношение к сосудам. У взрослых мышей Sox7 также обнаруживает высокую экспрессию в мезенхимных и эпителиальных слоях уха и ооцитов (Taniguchi et al., 1999; Takash et al., 2001).

У человека экспрессия начинается в сердце и легких во время эмбриогенеза и продолжается у взрослых. SOX7 экспрессируется в сердце, легких, головном мозге, языке, позвонках и печени у 8-недельных эмбрионов человека (Takash et al., 2001). Экспрессия SOX7 в сердце и лёгких продолжается у плодов (Katoh, 2002; Takash et al., 2001), а у взрослых SOX7 присутствует в сердце, легких, трахее, лимфатических узлах, плаценте, простате и в мезенхимных и эпителиальных слоях толстой кишки (Takash et al., 2001; Katoh, 2002). Важно, что в сердце взрослых SOX7 экспрессируется на более высоком уровне в желудочках, межжелудочковой перегородке и верхушке сердца по сравнению с предсердиями (Katoh, 2002).

У рыбок данио не выявляется экспрессии sox7 до конца гаструляции (Pendeville et al., 2008; Cermenati et al., 2008), но он начинает экспрессироваться в задней части латеральной пластинки мезодермы при её отпочковании и на ст. 4-х сомитов. По ходу развития sox7 экспрессируется в передней части латеральной пластинки мезодермы и затем в презумптивных осевых сосудах, сливающихся в дорсальную аорту, в осевых венах и задней кардинальной вене (Cermenati et al., 2008; Pendeville et al., 2008; Herpers et al., 2008). К моменту начала циркуляции sox7 экспрессируется в сосудистой сети головы, туловища и хвоста, в дорсальной аорте, межсегментных сосудах, промежуточной клеточной массе, содержащей эндотелиальные и кровяные клетки предшественники (Pendeville et al., 2008). Спустя 1.5 days post-fertilization (dpf), пик экспрессии sox7 приходится на время активного ремоделирования сосудистого древа.

У эмбрионов Xenopus laevis ст. ранней бластулы, sox7 экспрессируется в яйцеклетках и ооцитах, а на ст. 8/9 эмбриогенеза sox7 is находится на вегетативном полушарии (Fawcett and Klymkowsky, 2004; Zhang et al., 2005a). На ст. гаструлы у 10/11 эмбрионов sox7 экспрессируется в дорсальной маргинальной зоне/Шпемановском Организаторе и латеральных маргинальных зонах (Zhang et al., 2005 b). Эмбрионы ст. 24-27 обнаруживают сильную экспрессию sox7 в эндокарде, прокардиальной трубке, аортальной дуге, задних кардинальных венах, вителлиновых венах, эмбриональной сосудистой сети, в заднем мозге, эпидермальных клетках с ресничками и в дорсальном аспекте нервной трубки (Fawcett and Klymkowsky, 2004). На личиночной ст. 33/34, экспрессия sox7 продолжается в задних кардинальных венах, аортальной дуге, ветвящихся межсомитных артериях, заднем мозге и клетках с ресничками, а также обнаруживается stomodeal ямке, эпителиальных полосах, обонятельной ямке, хорде, задних ромбомерах и наружном крае ромбэнцефалона (Fawcett and Klymkowsky, 2004). У Xenopus tropicalis на ст. 33/34, sox7 экспрессируется в задних кардинальных венах, пронефрическом синусе, реснитчатых клетках, ЦНС, обонятельной ямке и фарингеальных дугах (Kyuno et al., 2008). У личинок на ст. 40 или спустя 3 dpf экспрессия sox7 в большинстве сосудистых эндотелиев, особенно в задних кардинальных венах, исчезает; однако, sox7 всё ещё экспрессируется в аортальной дуге, заднем мозге и латеральных краях ромбомера 5 (Fawcett and Klymkowsky, 2004). У взрослых Xenopus laevis экспрессия sox7 обнаруживается в легких, яичниках, семенниках, почках, головном мозге и селезенке.

Детальная экспрессия Sox7 во время развития мыши, человека, рыбок данио, Xenopus, и опухолевых тканях представлены в Table 1. Sox7 , по-видимому, преимущественно экспрессируется в ранней развивающейся сердечно-сосудистой системе у разных видов. Экспрессия в ходе эмбрионального развития подчеркивает критическую роль в определенных системах, таких как сосудистая сеть, это, скорее всего, законсервировано у разных видов.

SOX7 expression in tumor tissues and cell lines

SOX7 мРНК человека и/или SOX7 белок активируется в раковых клеточных линиях из поджелудочной железы, желудка и пищевода и подавляется в первичных опухолях почек, легких, простаты, молочных желез и толстой и прямой кишки (Katoh, 2002; Guo et al., 2008; Yamamoto and Yamamoto, 2008; Wiech et al., 2009; Zhang et al., 2009; Table 1). В некоторых опухолях, таких как колоректальные и простатические опухоли, SOX7 подавляется частично из-за гиперметилирования его промотора (Guo et al., 2008; Zhang et al., 2009). Изменения экспрессии и активности Sox7 могут модулировать стимулированную Wnt-β-catenin транскрипцию и активность β-catenin in vivo и раковых опухолях. Мышиный Sox7, как было установлено, репрессирует β-catenin-обеспечиваемую активацию Tcf репортера (Takash et al., 2001). SOX7, как было установлено, физически взаимодействует с , а истощение активного β-catenin супрессирует β-catenin-обеспечиваемую транскрипцию, а восстановление SOX7 противодействует передаче сигналов Wnt и индуцирует апоптоз клеток колоректального рака (Guo et al., 2008; Zhang et al., 2009).

SOX7 in vascular development and integration of Vegf signaling, Wnt signaling, VE cadherin, and Notch pathways

Паттерн экспрессии Sox7 в крупных и ветвящихся артериях и венах, включая сосудистые эндотелиальные клетки, межсомитные сосуды, осевые сосуды, вителлиновые вены, аортальную дугу и задние кардинальные выны, у развивающихся мышей, рыбок данио и Xenopus (Table 1, and discussed above) демонстрирует специфическую роль Sox7 в развитии сосудов. Латеральная пластинка мезодермы, в которой Sox7 экспрессируется, дает как кровеносные сосуды, так и сердце. Более того, висцеральная энтодерма и желточный мешок, в которых также экспрессируется Sox7 (Table 1), играют активную роль в индукции и организации развития лежащей в основе сосудистой сети благодаря продукции vascular endothelial growth factor (VEGF), ключевого лиганда для развития сосудов.

Блокирование Sox7 и Sox18 с помощью morpholinos приводит к заметным сосудистым дефектам в артериовенозном морфогенезе и ко множественным слияниям основными осевыми сосудами (Pendeville et al., 2008; Cermenati et al., 2008). Дисморфогенез проксимальной части аорты и артериовенозные шунты приводят к отсутствию циркуляции в туловище и хвосте у морфантов с двойным нокаутом Sox7 и Sox18, это приводит к перикардиальному отёку и последующей гибели эмбриона (Herpers et al., 2008; Pendeville et al., 2008; Cermenati et al., 2008). наблюдается также аномальное ветвление межсомитных артерий (Cermenati et al., 2008). Эти исследования с использованием рыбок данио, прекрасная модель исследований in vivo благодаря доступности молекулярных маркеров (Lo et al., 2011).

Помимо животных моделей молекулярные исследования показали связи Sox7 с важными сосудистыми маркерами. Предполагаемые механизмы функционирования Sox7's в развитии сосудов представлены на Fig. 1. Др. важным сосудистым маркером является Flk-1, главный рецептор для VEGF, который является критическим для васкулогенеза и раннего гематопоэза и является маркером гематоангиобластов, общих предшественников эндотелиальных и гематопоэтических клеток. Экспрессия Flk1 у мышиных эмбрионов наблюдается в дорсальной аорте, межсомитных сосудах, эндокарде, сосудах желточного мешка и в основании аллантоиса (Shalaby et al., 1995), где обнаруживается экспрессия и Sox7 (see Table, and discussed above). Фактически, Sox7 обнаруживает удивительную совместную локализацию с Flk1 в эндотелиальных предшественниках презумптивной дорсальной аорты и тех, что позднее вносят вклад в формирование осевых вен (Pendeville et al., 2008). Flk1^-/- погибают in uteroмежду 8.5 и 9.5 dpc; интересно, что Flk1-нулевые гомозиготы фенотипически напоминают Sox7-нулевых гомозигот с полным отсутствием кровяных островков в желточном мешке и у эмбрионов (Shalaby et al., 1995); Sox7^-/- неспособны ремоделировать сосудистую сеть желточного мешка и обнаруживают аномальное ремоделирование межсомитных сосудов (Wat et al., 2011, 2012).

SOX7 , как полагают, является мощным активатором эндотелиальной дифференцировки Flk-1⁺ клеток (Yamauchi et al., 2007). Важно, что в популяции Flk1⁺ генерирующий сосуды транскрипционный фактор Sox7 занчительно усиливает свою активность, перекрываясь с появлением кардиальных транскрипционных факторов Nkx2.5 и Gata4 (Nelson et al., 2009). Отметим, что сортировка родительского пула Flk-1⁺ с использованием CXCR4/ Flk-1 пары биомаркеров, которые предсказывают начало спецификации клеток сердца из плюрипотентных стволовых клеток, выявили различающуюся экспрессию Sox7 с достоверно более низкой экспрессией Sox7 в кардиогенной субпопуляции по сравнению с субпопуляцией, обогащенной маркерами эндотелиальных и гладкомышечных клеток (Nelson et al., 2009). Т.о., дифференциальная экспрессия Sox7 может быть мощным регуляторным переключением при выборе решения между кардиальным и сосудистым путем в Flk1⁺ мультиклональных предшественниках (Nelson et al., 2009).

Wnt/β-catenin, по-видимому, является ключевым сигнальным каскадом, который интегрирует семейство SoxF, включая Sox7, с сердечно-сосудистыми путями VEGF/Flk-1 и SDF1/CXCR4 (Nelson et al., 2009). Передача сигналов Wnt/β-catenin обнаруживает двухвазные и противоположные эффекты на выбор кардиальной и сосудистой судьбы в зависимости от ст. развития (Naito et al., 2006). Активация пути формирования ранних эмбриоидных тел способствует дифференцировке кардиомиоцитов, но поздняя активация ингибирует кардиомиогенез и скорее способствует экспрессии маркеров гематопоэза и сосудистого развития (Naito et al., 2006). Ueno et al., (2007) также описали двухфазный эффект передачи сигналов Wnt/β-catenin у эмбрионов рыбок данио и мышей в клетках ES cells, при этом кардиогенезу способствует ранняя экспрессии, а позхдняя вызывает подавление. Wnt/β-catenin безусловно влияет на кардиогенез, при этом противоположные эффекты зависят от времени развития (Naito et al., 2006; Ueno et al., 2007).

Кроме того, добавленные Wnt и Frizzled гены дифференциально экспрессируются в Flk1⁺ клетках от мышиных ES клеток: не канонические Wnt-5a и Wnt-11 обнаруживают достоверно более высокую экспрессию в Flk1⁺ клетках по сравнению с Flk1^- клетками, тогда как экспрессия канонического Wnt-3a снижена в Flk1⁺ клетках (Kim et al., 2008). Fzd5, как полагают, , является рецептором не канонического Wnt-5a и является важным для ангиогенеза в желточном мешке и плаценте, он строго обнаруживается в Flk1⁺ клетказ, но не в Flk1^- клетках; Fzd7, участвующий в не канонической передаче сигналов Wnt, также обнаруживает мощную экспрессию в Flk1⁺ клетках, но не в Flk1^- клетках (Kim et al., 2008). Такая дифференциальная экспрессия может быть связана с дифференциальной ролью канонической и не канонической передачи сигналов Wnt в сосудистом развитии и кардиогенезе. Имеющиеся доказательства показывают, что не каноническая передача сигналов Wnt играет ключевую роль в развитии сосудистой сети.

Поскольку не каноническая передача сигналов Wn, по-видимому, играет роль в детерминации судьбы эндотелиальных сосудистых клеток, то каноническая передача сигналов Wnt/β-catenin, по-видимому, в основном подавляет активность в сосудистой ситеме (Nacher et al., 2005; Kim et al., 2008). Xenopus sox7, как было установлено, индуцирует не канонический wnt-11 путем косвенного воздействия посредством Nodal-related xnr2 (Zhang et al., 2005 b). Wnt-11 индуцирует кардиогенез посредством активации не канонической передачи сигналов Wnt; не каноническая передача сигналов Wnt, подобно SOX7, как было установлено, репрессирует путь канонической передачи сигналов Wnt (Maye et al., 2004; Takash et al., 2001). Ингибирование передачи сигналов Wnt/β-catenin играет роль в индукции кардиогенной мезодермы (Marvin et al., 2001). Более того, у Xenopus, sox7 C-терминальный домен, который физически взаимодействует с β-catenin, необходим чтобы модулировать транскрипцию nkx2.5 и др. кардиальных генов (Zhang et al., 2005 b). Эти находки подтверждают, что Sox7 контролирует мультиклональную сердечно-сосудистую дифференцировку возможно посредством оси Wnt/β-catenin.

Ген sox7 также важен для становления собственно качественных особенностей артерий и вен (Herpers et al., 2008; Pendeville et al., 2008; Cermenati et al., 2008). У морфантов с двойным нокаутом sox7 и sox18 затрагиваются только эндотелиальный клеточный маркер flk1, который обнаруживает незначительную редукцию в экспрессии (Pendeville et al., 2008). Однако экспрессия gridlock/hey2, артериального маркера, полностью устраняется в аорте двойных морфоантов, при этом наивысшие дозы sox7 morpholino существенно распространяют вены за счет артерий (Pendeville et al., 2008). Более того, hey2 и sox7/sox18 морфанты имеют удивительно сходные фенотипы (Pendeville et al., 2008). Эти находки показывают, что sox7/sox18 морфантный фенотип, скорее всего, результат ингибирования экспрессии hey2 (Pendeville et al., 2008).

Sox7 , как полагают, действует выше и активирует hey2, возможно взаимодействуя с фактором, специфичным для дорсальной аорты или с компонентом пути передачи сигналов Notch (Pendeville et al., 2008). В самом деле, hey2, как было установлено, важен для спецификации артерий и вен и зависит от передачи сигналов Notch (Zhong et al., 2001). Во время артериальновенозной дифференцировки Sonic hedgehog (Shh) вызывает экспрессию Vegf в сомитах, который предает сигналы презумптивным артериальным клетками, чтобы активировать передачу сигналов Notch. Передача сигналов Notch контролирует спецификацию ангиобластов или в артерии или вены: активация Notch на мембранах ангиобластов приводит к активации Gridlock, который активирует ephrin-B2 и др. артериальные маркеры, тогда как низкие уровни Gridlock в ангиобластах приводят к экспрессии EphB4 и формированию вен (Zhong et al., 2001; Lawson et al., 2002; Fig. 1). Экспрессия в артериях Dll4 также снижается после устранения экспрессии Sox мотива в Dll4 энхансере-трансгене у мыши (Sacilotto et al., 2013). Нокдаун sox7, sox18 и rbpj у рыбок данио приводит к потере экспрессии эндогенного dll4 и к исчезновению как артериальных маркеров, так и дорсальной аорты (Sacilotto et al., 2013).

Hey2 обеспечивает передачу сигналов Notch в развивающейся сердечно-сосудистой системе. Hey белки, как было установлено, зависят от и являются нижестоящими мишенями в передаче сигналов Notch. Nakagawa et al., продемонстрировали, что внутриклеточный домен Notch-1 рецептора усиливает активность Hey2 в фибробластах (Nakagawa et al., 2000). В культивируемых артериальных гладкомышечных клетках Hey2, как было установлено, является \ непосредственной мишенью передачи сигналов Notch (Iso et al., 2002), подтверждая роль HEY2 в сердечно-сосудистой системе как транскрипционного репрессора, стоящего ниже передачи сигналов Notch. У рыбок данио путь Notch-Hey2, по-видимому, контролирует сборку первой эмбриональной артерии при артериовенозной спецификации (Zhong et al., 2001). Кроме того, HEY белки, по-видимому, репрессируют свою собственную экспрессию посредством интерференции с передачей сигналов Notch (Nakagawa et al., 2000). В сомитах Hey гены обнаруживают периодическую экспрессию (Nakagawa et al., 1999), сходную с таковой передачи сигналов молекул Notch. Hey гены экспрессируются в сосудистых предшественниках с самых ранних ст. развития. Помимо их соединения с Sox7 у рыбок данио, Hey2- важный артериальный маркер - строго экспрессирующийся в аллантоисе (который содержит большие количества клеток сосудистых предшественников), дорсальной аорте, артериях аортальной дуги, сосудистой сети (включая слой гладкомышечных клеток), и сосудах развивающихся почек у мышей (Nakagawa et al., 1999), имеея паттерн экспрессии, сходный с таковым для Sox7(Table 1). Более того, экспрессия Hey2 в сосудах ниже на ст. 15.5 dpc, чем на ст. 10.5 dpc (Nakagawa et al., 1999).

Как обсуждалось раньше экспрессия Sox7 в сосудах мыши также преимущественно проявляется на более ранних стадиях, напр., до 12.5 dpc; в самом деле, экспрессия Sox7 в большинстве сосудистых эндотелиев, особенно в в задних кардинальных венах, исчезает на ст. 40 личинок Xenopus (Table 1). В развивающейся сосудистой сети примерно на ст. 8.5 и 9.5 dpc у мыши, экспрессия SOX7 ограничена эндотелиальными клетками сосудистой сети и эндокардиальными клетками сердца (Wat et al., 2011).

Hey2 мутантные мыши обнаруживают нарушения развития сосудов. Комбинированная потеря Hey2 и Hey1 приводит к эмбриональной гибели после 9.5 dpc с глобальным отсутствием ремоделирования сосудов и массивными кровоизлияниями (Fischer et al., 2004). Кроме того, сосудистая сеть желточного мешка дезорганизована и эмбриональное развитие основных сосудов незначительное или отсутствует, как и у мутантов Sox7, у которых отсутствует ремоделирование кровеносных сосудов в желточном мешке (Wat et al., 2012). Также экспрессия Hey2 и Hey1 в желточном мешке нокаутов Notch1 сильно уменьшена (Fischer et al., 2004). Уменьшение сосудистого кровотока у Sox7^-/- мутантов наблюдается между E8.5 и E9.5, и эмбрионы Sox7^-/- обнаруживают аномальный ангиогенез и ремоделирование сосудов, при этом возникающая сосудистая сеть выглядит неупорядоченной и избыточной (Wat et al., 2011).

Др. роль Sox7 в развивающемся эндотелии указывает на то, что усиление экспрессии SOX7 в колониях мышиных гемангиобластов поддерживает экспрессию эндотелиальных маркеров (Costa et al., 2012). SOX7 соединяется и активирует промотор VE-cadherin, демонстрируя, что VE-cadherin стоит ниже транскрипционной мишени для SOX7 (Costa et al., 2012). Эти результаты указывают на то, что SOX7 транскрипционно регулирует гены, экспрессирующиеся в гемогенном эндотелии (Costa et al., 2012). Более того, нокдаун Sox7 вызывает сильное снижение способности эмбриональных стволовых клеток формировать эндотелиальные колонии (Gandillet et al., 2009).

Sox7's связь с путем Flk1/VEGF и передачей сигналов Wnt и Notch, как обсуждалось выше, делает его ключевым регулятором в этом процессе. Итак, все эти находки подчеркивают роль Sox7 в пути VEGF-Flk1-Notch-Hey2, потенциально путем вовлечения передачи сигналов Wnt/β-catenin, для развития сосудов. Связь между этими путями показана на Fig. 1.

Mesoderm to endoderm connections: implications of Sox7's role in the vasculature on development of other organs

Передача сигналов между мезодермой и передней висцеральной энтодермой необходима для собственно кардиальной индукции. передача сигналов между мезодермой и энтодермой важна для развития нескольких и др. структур: напр., в дополнение к энтодермальной спецификации кардиогенной мезодермы, мезодермальные производные могут индуцировать энтодермальную трубку, чтобы продуцировать рудименты некоторых пищеварительных органов. Это вместе с тем, что паттерн экспрессии Sox7, рассмотренный ранее, обнаруживает интересные связи. Спецификация и формирование печени особенно нуждается в энтодерме кишки, чтобы подвергнуться воздействию кардиогенной мезодермы и эндотелиальных клеток кровеносных сосудов; тем временем образование поджелудочной железы нуждается в активации со стороны хорды и кровеносных сосудов (Lammert et al., 2003; Deutsch et al., 2001). Эндотелий аорты мыши рекомбинированный с изолированной дорсальной энтодермой приводит к дифференцировке эндокринной части поджелудочной железы; напротив удаление эндотелиальных предшественников дорсальной аорты у эмбрионов лягушек устраняет экспрессию генов эндокринной части поджелудочной железы, демонстрируя критическую роль эндотелия в развитии поджелудочной железы (Lammert et al., 2001). Сходным образом, печеночный эпителий от мышей, лишенных эндотелиальных клеток, неспособен подвергаться соотв. морфогенезу (Matsumoto et al., 2001). Интересно, что Sox7 экспрессируется как в кардиальных, так и сосудистых эндотелиальных структурах , а также во всех трех из упомянутых выше структурах: поджелудочной железе, печени и хорде, а также в кишке. Было предположено, что сигнальные молекулы, такие как определенные члены семейств BMP, Wnt, TGF-beta и PDGF, из эндотелиальных клеток играют важную роль в формировании органов (Lammert et al., 2003). Sox7 может контролировать транскрипцию сигнальных молекул, которые контролируют развитие этих органов.

Conclusions

In this review, we have presented a comprehensive overview of Sox7, revealing its role as a key regulator of significant transcription factors, signaling molecules, and pathways involved in vascular and cardiac development, with connections to other organs as well. The expression patterns observed across species demonstrate a very early and specific role for Sox7 in cardiovascular development.

Indeed, this role has been confirmed in both invertebrate and vertebrate animal models, with zebrafish morphants exhibiting features of cardiovascular failure strikingly similar to those observed in Sox7 mutant mice. Moreover, Sox7’s expression in cardiogenic mesoderm and blood vessel endothelium also suggests involvement in mesoderm to endoderm signaling and organ development. The major pathways discussed in the vasculature include VEGF-Flk1, Wnt, and Notch. Mechanistically, Sox7’s role in arterial differentiation and endothelial development, and its molecular interactions with the Wnt/b-catenin, VEGF-Flk1, and Notch pathways, situates it as a key regulator within a network of important vasculature development genes. As there are clearly similarities within the SoxF group, it would be interesting to further elucidate how Sox7 interfaces with its highly homologous family members, Sox17 and Sox18.

Clearly, understanding more of Sox7 promises to expand our knowledge of the complex workings underlying cardiovascular development across species. Collectively, these connections reveal that Sox7 stands at the intersection of vital biological pathways and processes, which crosstalk in mediating vascular formation and organogenesis.

Sox7 in vascular development: review, insights and potential mechanisms JEANETTE J. WAT and MARGARET J. WAT Int. J. Dev. Biol. 58: 1-8 (2014) doi: 10.1387/ijdb.130323mw

Sox7 in vascular development: review, insights and potential mechanisms
JEANETTE J. WAT and MARGARET J. WAT
Int. J. Dev. Biol. 58: 1-8 (2014) doi: 10.1387/ijdb.130323mw