Развитие глаз позвоночных является сложным процессом, регулируемым с помощью внутренних и внешних факторов, которые работают совместно, чтобы специфицировать область переднего мозга как проспективного глазное поле (eye field (EF)), и тем самым продуцировать нейральную сетчатку (NR). Их важность демонстрируется при глазных аномалиях, которые возникают в результате наследуемых мутаций (Table 1). Развитие глаз начинается на ст. ранней гаструлы, когда организуется EF и билатерально разделенная нервная пластинка [1, 2]. На день эмбриогенеза (E) 8.5, появляется глазной пузырёк (OVs) и эвагинирует латерально от переднего мозга, растет по направлению к лежащей поверх эктодерме (Fig. 1a, Table 2) [3]. Когда OV приходит в тесный контакт с поверхностной эктодермой, то последняя утолщается в хрусталиковую плакоду (LP). Затем OV и LP инвагинируют, формируя оптический бокал (OC) и хрусталик (Fig.1b,c). OC состоит из двух слоёв: ретинального пигментного эпителия (RPE) и NR. Нейральная сетчатка развивается далее в зрелую трехслойную сетчатку (Fig. 1d).

Table 1. Transcription factors mutated in ocular diseases

Transcription factor Disease(s) Phenotype MIM number Gene MIM number
Crx Cone-rod dystrophy 120970 602225 Leber congenital amaurosis 613829 602225
Nrl Retinitis pigmentosa 613750 162080
Otx2 Microphthalmia 610125 600037
Pax6 Aniridia 106210 607108 Ocular coloboma 120200 607108 Coloboma of optic nerve 120430 607108
Rax Microphthalmia 611038 601881
Six3 Holoprosencephaly 157170 603714
Six6 Microphthalmia with cataract 212550 606326
Vax1 Microphthalmia 614402 604294
Vsx2 Micropththalmia 610093 142993 Micropththlamia with coloboma 610092 142993

Figure 1. Overview of vertebrate eye development. The OVs are the first visible structures of the vertebrate eye. The OVs evaginate from the midline of the forebrain towards the overlying SE (a). Once OV contact is made with the thickened SE, which is now the LP, invagination of the OV and the LP develop into the OC and the LV, respectively (b). The OC is divided into the NR and the RPE (c). The NR is further specified into six distinct neural cell types: RGC (purple), AC (orange), BC (green), HC (light blue), cone PR (red) and rod PR (dark blue) and one glial cell (not shown). The retina is organized into three cellular layers including the GCL, the INL and the ONL. Synaptic connections between the cellular layers are maintained in the IPL and the OPL (d). GCL, ganglion cell layer; INL, inner nuclear layer; IPL, inner plexiform layer; LP, lens placode; LV, lens vesicle; NR, neural retina; OC, optic cup; OV, optic vesicle; SE, surface ectoderm.

Table 2. Key developmental stages in vertebrate eye development [3]

Eye developmental stage        Days gestation (human)        Embryonic age (in days) (mouse) 

Eye field specification        <22        E8.0  

OV Evagination        22        E8.5 

LP formation        28        E9.5  

OV and LP invagination        32        E10.0 

OC, start of retinal neurogenesis        33        E11.5

Eye field specification

Глаза являются выпячиваниями развивающегося переднего мозга со спецификацией EFs, в результате предшествующей нейральной индукции и формирования. Градированная передача сигналов Wnt необходима для становления передне-задней (A-P) полярности в развивающемся переднем мозге, при этом повышенная передача сигналов Wnt способствует приобретению задней нейральной судьбы [4-6]. Wnt мутанты имеют редуцированные или отсутствие глаз и телэнцефалона, тогда как диэнцефалон расширяется кпереди [7].

В передней части нервной пластинки EF специфицируется с помощью скоординированной экспрессии EF транскрипционных факторов (EFTFs). EFTFs были изучены лучше всего у Xenopus laevis и включают Rx1/Rax, Pax6, Six3, Lhx2, tll/Tlx, Optx2/Six6 и ET/Tbx3 [8]. Потеря функции индивидуальных EFTFs, включая Rax, Pax6, Six3 и Lhx2, приводит к аномалиям или отсутствию глаз, демонстрируя их важность во время раннего развития глаз [9-12]. У человека RAX и PAX6 мутации приводят к анофталмии и аниридии, соотв. [13, 14]. EFTFs необходимы и также достаточны для развития глаз. Избыточная экспрессия индивидуальных EFTFs, включая Pax6, Rx1, Pax6 и Six3, или EFTF 'коктейля' может индуцировать образование эктопических глаз [8, 10, 15, 16]. Otx2 играет разрешающую роль в спецификации EF. Otx2 в первую очередь необходим для спецификации переднего мозга, который впоследствии оказывается компетентным к спецификации EF с помощью экспрессии EFTF. Как результат, Otx2 не влияет непосредственно на экспрессию EFTF [8].

Splitting the eye field

Два отдельных и идентичных глаза формируются вследствие установления срединной линии и расщепления EF на два латеральных компонента. Неспособность EF к разделению приводит к циклопии. Передача сигналов Sonic hedgehog (Shh) является критической для становления срединной линии. Мутантные мыши, лишенные Shh от мезодермы прехондральной пластинки неспособны формировать вентральную часть срединной линии и расщепляют EF, продуцируя одиночный по срединной линии глаз и голопрозэнцефалию [17]. Shh мутанты неспособны активировать Pax2, который маркирует клетки optic stalk (OS). Six3, фактор EFTF, регулирует экспрессию Shh в развивающемся переднем мозге и ассоциирует с голопрозэнцефалией [11, 18, 19]. Мутации в вышестоящем Shh энхансере или SIX3 гомеодомене редуцируют или устраняют сродство связывания SIX3 для энхансерного элемента, снижая тем самым передачу сигналов Shh [20].

Optic vesicle development

Optic vesicle evagination

После разделения EF, двухсторонние OVs формируют эвагинацию вентральной части нейроэпителия переднего мозга в направлении лежащей выше поверхностной эктодермы. Rax мутации у человека, мыши и рыбок данио ведут к отсутствию глаз, демонстрируя важность гомеобоксного гена Rax в раннем развитии глаз [9, 14, 21-23]. Rax (rx3 у рыбок данио) мутанты неспособны давать OVs [9, 21, 22]. У рыбок данио расширение и латеральные эвагинации OVs из переднего мозга управляются с помощью латеральной миграции rx3 позитивных retinal progenitor cells (RPCs) [24]. rx3^-/- мутантные RPC клетки конвергируют на срединной линии без латеральной миграции, подчеркивая важность rx3 в становлении выростов OV; rx3 контролирует экспрессию молекулы клеточной адгезии, nlcam, и chemokine сигнального рецептора, cxcr4a, предоставляя некоторую информацию о мишенях для rx3, существенных для становления латеральной эвагинации OV [25, 26].

Optic vesicle patterning

Как только OV эвагинируют, они формируют паттерн вдоль как дорсо-вентральной (D-V), так и проксимо-дистальной (P-D) осей. Передача сигналов Shh от вентральной срединной линии необходимы для формирования паттерна вдоль осей. При формировании D-V паттерна Shh устанавливает вентральные качественные особенности OV. Shh управляет экспрессией вентрализующих гомеодоменовых транскрипционных факторов Vax1 и Vax2 [27, 28]. Избыточная экспрессия Shh расширяет экспрессию генов Vax на дорсальную часть OV. Напротив, индукция Vax невозможна в отсутствии передачи сигналов Shh. В раннем развитии глаз (E9.5), соответствующей стадии OV, экспрессия Vax1 и Vax2 локализуется совместно в презумптивной вентральной части OS и границе NR [29, 30]. После эвагинации OV инициируется образование OC (E10.5) и экспрессия Vax1 ограничивается OS [29, 31, 32], тогда как экспрессия Vax2 локализуется в вентральной части NR в OC [29, 33, 34]. Проекции retinal ganglion cell (RGC) у нулевых по Vax2 мышей дорсализуются [34]. Vax1/Vax2 двойные мутанты имеют сильно дорсализованный фенотип глаз, где вентральная часть OS трансформируется NR [29]. Расширенный домен NR у Vax1/Vax2 двойных мутантов экспрессирует RPC маркер, Pax6 на месте Pax2⁺ клеток вентральной части OS, демонстрируя необходимость Pax6 для вентрализации OV [29]. Vax1 нулевые мыши обнаруживают дефекты нахождения пути аксонами и колобому, тогда как формирование осевого паттерна в основном не нарушено [31].

В дополнение к своей роли в формировании D-V паттерна, Shh является также критическим для формирования P-D паттерна OV. Т.к. было описано, что экспрессия Pax2 и Pax6 демаркирует проксимальную часть OS [35, 36] и дистальную чать OC [37, 38], соотв. Эктопическая активность Shh расширяет домен экспрессии Pax2 дистально с соотв. уменьшением Pax6⁺ клеток в дистальной части OV [39, 40]. Кроме того, Pax2 и Pax6 репрессируют др. др., чтобы поддерживать границу P-D OS/OC. Pax6 мутации в OV (E9.5) приводят к расширению домена экспрессии Pax2 в примордии OC [41]. Напротив, экспрессия Pax6 расширяется в вентральную часть OS в Pax2 мутантных OVs [41].

Дорсальные качественные характеристики OV нуждаются в семействах bone morphogenetic protein 4 (BMP4), transforming growth factor beta (TGFβ ). BMP4 вызывает экспрессию Tbx5 в дорсальной части OV [27, 42, 43]. Избыточная экспрессия BMP4 вызывает в вентральной части расширение экспрессии Tbx5 за счет экспрессии гена Vax, которая обычно присутствует в вентральной части OV [27, 42, 43]. Эктопическая экспрессия Tbx5 в вентральной части OVs репрессирует экспрессию Vax, приводя к аномальной проекции аксоны RGC [42].

LIM гомеодоменовый транскрипционный фактор, Lhx2, также формирует паттерн развития OV. Lhx2 мутантные мыши характеризуются анафталмией [12, 44, 45]. Однако анофталмия у человека, возникающая в результате мутаций LHX2, не описана. Без Lhx2 развитие глаз останавливается перед переходом OV в OC [12, 44, 45]. В арестованных глазных пузырьках выявляются дефекты D-V паттерна, выявляемые D-V детерминанты, Tbx5 и Vax2, не активируются и не поддерживаются в отсутствие Lhx2, соотв. [44]. Кроме того, передача сигналов BMP не поддерживается в мутантных OVs. Итак, эти наблюдения подчеркивают критическую роль Lhx2 в формировании D-V паттерна.

Optic cup stage

Regionalization of the neural retina and the retinal pigment epithelium

Регионализация OV на NR и RPE происходит конкурентно с формированием паттерна D-V/P-D в эвагинирующемся OV. Инвагинация OV сопровождается контактом с поверхностной эктодермой, инициируя образование OC. Наружный слой OC даёт RPE тогда как вн3утренний слой развивается в NR. Проспективная NR происходит на границе между дорсальной и вентральной частями OV по соседству с поверхностной эктодермой. Проспективный RPE специфицируется c помощью передачи сигналов, TGFβ , исходящих из внеглазной мезенхимы [46, 47]. У мышей передача сигналов TGFβ вызывает экспрессию bHLH транскрипционного фактора Mitf и гомеодоменового транскрипционнго фактора Otx2 в дистальной части OV. Т.к. OV приближается к поверхностной эктодерме, то инициируется экспрессия Vsx2 c помощью сигналов от поверхностной эктодермы (see below), репрессируя Mitf, это позволяет дистальной части OV развиваться в NR. Путь Wnt играет роль в спецификации и поддержании RPE [48, 49]. Потеря β-catenin на ст. OV приводит к неспособности активации Mitf и Otx2 в проспективном домене RPE, тогда как маркер NR, Vsx2 (первоначально Chx10) расширяется на дорсальную сторону в этот домен [49]. Развитие глаз у этих мутантов поддерживается до образования OC в результате возникает анофталмия у мышей. На ст. OC, β-catenin мутанты не способны поддерживать Mitf и Otx2 в OC, индуцируя эктопическую NR за счет RPE. Следовательно, β-catenin необходим для спецификации и поддержания качественных особенностей RPE в OC [48].

Mitf и Otx2 соединяются и активируют гены, необходимые для дифференцировки RPE, включая QNR71, Tyr, Trp1 и Trp2 [50, 51]. Потеря функции Mitf или Otx2 приводит к образованию эктопической NR, при эт ом происходит активация специфичных для NR маркеров за счёт RPE, обнаруживая важность этих транскрипционных факторов для спецификации и дифференцировки RPE, и ограничения образования NR [52-55].

Передача сигналов fibroblast growth factor (FGF) , экспрессируемая с поверхностной эктодермы, покрывающей OV, специфицирует дистальную и вентральную часть как NR. Кроме того, добавление FGF2 к культивируемым OVs трансформирует проспективный RPE в NR [56]. Напротив, блокирование FGF2 в OV блокирует спецификацию ткани NR. FGF1 и FGF2 экспрессируются на высоком уровне в поверхностной эктодерме [57]. Удаление поверхностной эктодермы с эксплантов OV делает невозможным поддержание экспрессии NR Vsx2 и активирует Mitf. Такое превращение NR в RPE устраняется c помощью экспрессии экзогенных FGF1/FGF2 [57].Vsx2 является самым ранним транскрипционным фактором в презумптивной NR, при этом экспрессия инициируется на ст. E9.5 [58]. В то время как являясь ненужным для спецификации NR,Vsx2 необходим для поддержания качественных особенностей NR, частично за счет репрессии Mitf [47, 59]. Vsx2 также играет критическую роль в пролиферации RPC (см. ниже). Молекулярные механизмы, необходимые для спецификации NR изучены слабо.

Pax6 , как известно, является главным регулятором развития глаз и его функция высоко консервативна. Pax6^-/- эмбрионы неспособны формировать структуры глаз [38, 60]. Контакт между мутантным OV и поверхностной эктодермой и последующая инвагинация OV не происходят и это сопровождается дегенерацией OV. Однако регионализация OV на проспективные RPE и NR устойчива в Pax6^-/- OV при этом поддерживается экспрессия Mitf и Vsx2. Следовательно, Pax6 является критическим регулятором развития глаз, но он не существенен для раннего образования OV. PAX6 мутантен при ряде аномалий глаз у человека, включая аниридию, колобому, гипоплазию зрительного нерва и катаракты [13, 61].

Six3 также участвует в спецификации NR [62]. Спецификация NR устраняется после вызванной условиями потери Six3 в OV. Однако, нормальное развитие RPE наблюдается несмотря на отсутствие Six3 . Арест развития NR приписывается ростральной экспансии Wnt8b, транскрипционной мишени для SIX3 in vivo.

Development of the retina

Сетчатка позвоночных представлена 6 нейральными и одним глиальным типом клеток, возникающих из общего пула мультипотентных RPCs [63]. Клетки сетчатки зарождаются последовательно, очень консервативно, перекрывающимся образом в следующей последовательности: RGC, горизонтальные клетки, фоторецепторы колбочки, амакринные клетки, биполярные клетки, палочковидные фоторецепторы и Мюллерова глия [64]. Клетки организованы в трехслойную структуру в зрелой сетчатке, сюда входят слой ганглиолярных клеток, внутренний ядерный слой и наружный ядерный слой. Синаптические соединения образуются между клетками сетчатки и организуются в дополнительные слои, известные как внутренний и наружный плексиформные слои. Несколько семейств транскрипционных факторов поддерживают мультипотентность RPC, специфицируя судьбы ретинальнгых клеток и способствуя дифференцировке клеток сетчатки (Table 3).

Table 3. Transcription factors required for specification and differentiation of vertebrate retina cells

Retina cell type Transcription factors expressed
Retinal progenitor Vsx2, Pax6,
Retinal ganglion cell Atoh7, Brn3b, Dlx1/Dlx2
Horizontal cell Foxn4, Ptf1a, Onecut1
Cone photoreceptor Otx2, Crx, Ror?, Tr?2, Blimp1
Amacrine cell Foxn4, Ptf1a, Math3, NeuroD
Rod photoreceptor Otx2, Crx, Nrl, Blimp1
Bipolar cell Vsx2, Mash1, Math3
M?ller glia Notch1, Hes1, Hes5, Sox2, Sox8, Sox9

Retinal progenitor cells

Мультипотентные RPC способны продуцировать все 7 типов клеток сетчатки. Pax6 обязателен для поддержания мультипотентности RPC . Pax6^-/- RPCs продуцируют только амакринные клетки и неспособны активировать пронейральные гены, необходимые для спецификации остальных типов ретинальных клеток, сильно ограничивая тем самым компетентность RPC [65].

Vsx2 играет критическую роль в компетентности RPC [66]. При задержке развития глаз у мышей обнаруживается мутация, вносящая преждевременный стоп кодон в Vsx2, нарушая продукцию VSX2. Глаза, лишенные VSX2 значительно меньше благодаря драматическому снижению пролиферации клеток.

Retinal ganglion cells

RGC передают зрительную информацию от сетчатки в головной мозг посредством зрительного нерва, состоящего из пучка аксонов RGC. Фоторецепторы преобразуют свет в нейрохимические сигналы, которые затем отсылаются биполярным клеткам и в конечном итоге в RGCs и головной мозг. RGC являются самыми ранними из появляющихся типов ретинальных клеток. Транскрипционный фактор bHLH, Atoh7 (первоначально Math5) необходим для спецификации RGC [67, 68]. Мыши, лишенные Atoh7, не продуцируют RGCs и зрительный1 нерв. POU (Pit1, Oct1/Oct2, Unc-86)-гомеодоменовый транскрипционный фактор Brn3b необходим для окончательной дифференцировки RGC [69, 70]. Экспрессия Brn3b отсутствует у мутантов Atoh7, демонстрируя потребность в Atoh7 для спецификации RGCs и активации генов, необходимых для дифференцировки и выживания RGC [67, 68]. Поэтому мутации Brn3b приводят к почти 80% потере RGC из-за повышенного апоптоза, тогда как спецификация RGC не нарушается [69, 70].

Dlx гомеобоксные гены также играют роль в развитии RGC позвоночных. Количество RGC уменьшается приблизительно на 33% в Dlx1/Dlx2 двойной нокаутной сетчатке из-за усиления апоптоза поздно возникших RGC [71]. Dlx-обеспечиваемая жизнеспособность RGC может быть частично обусловлена регуляцией neurotrophin рецептора TrkB, нижестоящей мишени, активируемой с помощью DLX2 во время развития сетчатки in vivo [72]. Кроме того, DLX2 позитивно регулирует экспрессию Brn3b (Zhang et al., submitted).

Horizontal cells

Горизонтальные клетки обеспечивают боковые взаимодействия между фоторецепторами и биполярными клетками в наружном плеквсиформном слое. Транскрипционный фактор forkhead/winged helix, Foxn4, важен для развития горизонтальных клеток [73]. Полная потеря горизонтальных клеток и почти полная потеря амакринных клеток (см. ниже) происходят в отсутствие Foxn4 в RPC. Стоящие ниже Foxn4, Onecut1 и Ptf1a необходимы одновременно, чтобы специфицировать горизонтальные клетки из Foxn4⁺ RPCs. Подобно сетчатке, нулевой по Foxn4, сетчатка Ptf1a^-/- также лишена горизонтальных и большинства амакринных клеток [74]. Onecut1 мутанты лишены 80% горизонтальных клеток [75]. RPCs, экспрессирующие только Ptf1a продуцируют амакринные клетки. Гомеобоксные гены Prox1 и Lhx1 (Lim1), стоящие ниже Onecut1 и Ptf1a, являются критическими для развития горизонтальных клеток и слоистого расположения, соотв. [76, 77].

Photoreceptors

Фоторецепторы воспринимают и превращают свет в зрительные сигналы за счет фототрансдукции. В дополнение к спецификации переднего мозга и RPE, Otx2 также необходим для спецификации палочковидных и колбочковидных фоторецепторов [78]. Otx2 мутанты специфицируют амакринные клетки вместо фоторецепторов и биполярных клеток [78]. Выбор клеточной судьбы для Otx2⁺ предшественников, чтобы стать фоторецепторами в противовес биполярным клеткам зависит от Blimp1 [79-81]. Blimp1 негативно регулирует спецификацию биполярных клеток в Otx2⁺ предшественниках путем ограничения экспрессии Vsx2, необходимой для развития биполярных клеток [66, 79-81]. Важность функции OTX2 в развитии сетчатки проявляется при многих глазных аномалиях, включая микрофталмию и анофталмию [82, 83]. Родственный член семейства Otx, ген Crx, необходим для развития и поддержания фоторецепторов. При нокауте Crx наружные сегменты фоторецепторов неспособны развиваться [84]. Мутации в CRX приводят у человека к дистрофии палочек и колбочек и к пигментному ретиниту [85, 86]. Как только фоторецепторы специфицируются выбор судьбы палочек или колбочек зависит от экспрессии дополнительных транскрипционных факторов. Становление палочек связано с экспрессией Nrl [87]. Без Nrl, проспективные палочковидные фоторецепторы меняют свою судьбу и становятся S колбочками. Мутации NRL у человека связаны с пигментной дегенерацией сетчатки [88]. Спецификация колбочкообразных фоторецепторов описана недостаточно. Однако, предполагается, что после выбора судьбы фоторецептора с помощью Otx2, Crx и Rorβ поддерживается самопроизвольно состояние S колбочек, тогда как экспрессия Nrl управляет развитием палочек, а экспрессия Trβ 2 способствует развитию M колбочек в противовес самопроизвольному состоянию S колбочек [87, 89, 90].

Amacrine cells

Амакринные клетки преимущественно располагаются во внутреннем ядерном слое, отсылая свои отростки во внутренний плексиформный слой, чтобы обеспечить боковые взаимодействия между биполярными клетками и RGC. Спецификация амакринных клеток нуждается во многих тех же самых генах, что и горизонтальные клетки. Экспрессия Foxn4 наделяет RPC компетентностью специфицировать амакринные клетки, а Ptf1a, стоящий ниже Foxn4, затем детерминирует судьбу амакринных клеток [73, 74]. Комбинированная потеря двух bHLH генов, Math3 и NeuroD, полностью устраняет продукцию амакринных клеток, при этом они переключаются, чтобы приобрести судьбы RGC и Мюллеровской глии [91]. В отсутствие Foxn4, экспрессия Math3/NeuroD снижается, но не устраняется и поддерживается в мутантной Ptf1a сетчатке. Итак, эти находки подтверждают, что сеть регуляторных генов, где параллельная экспрессия Ptf1a и Math3/NeuroD управляет продукцией амакринных клеток в Foxn4⁺ RPC, тогда как определенная RPC Foxn4^- популяция также нуждается в Math3/NeuroD, чтобы детерминировать субпопуляцию амакринных клеток. Существуют многие подтипы амакринных клеток (40⁺) [92].

Bipolar cells

Биполярные клетки связаны с фоторецепторами и RGCs. Кроме того, биполярные клетки взаимодействуют латерально как с амакринными, так и горизонтальными клетками во время этого процесса. Независимо от своей роли в пролиферации RPC, Vsx2 является критическим для спецификации биполярных клеток, поскольку сетчатка, нулевая по Vsx2, содержит мало биполярных клеток [66]. Как было описано выше, Blimp1 ограничивает Otx2⁺ предшественники от продукции биполярных клеток в пользу фоторецепторов путем ограничения экспрессии Vsx2 [79-81]. Vsx2 ограничивает экспрессию фоторецепторных генов в пользу развития биполярных клеток [93, 94]. Сетчатка, лишенная экспрессии Math3 и Mash1 теряет все биполярные клетки и переключает выбор на судьбу Мюллеровой глии. Подобно амакринным клеткам, биполярные клетки имеют множество субтипов, определяемых уникальными профилями генной экспрессии [95].

Muller glia

Клетки Мюллеровой глии, последний тип клеток, продуцируемых развивающейся NR, имеют клеточные отростки, которые располагаются по всей сетчатке и поддерживают функцию сетчатки. Путь передачи сигналов Notch-Hes участвует в развитии Мюллеровой глии. Потеря функции Notch1, Hes1 или Hes5 уменьшает количество клеток Мюллеровой глии, тогда как избыточная функция Notch1, Hes1 или Hes5 способствует развитию Мюллеровой глии [96, 97]. SRY-related HMG box транскрипционные факторы Sox2, Sox8 и Sox9 также участвуют. Подавление этих генов также нарушает развитие Мюллеровой глии [98, 99]. Нокдаун Sox транскрипционных факторов и генов Notch-Hes способствует формированию палочковидных фоторецепторов вместо формирования Мюллеровой глии, демонстрируя потребность в этих генах для выбора судьбы Мюллероврой глии в противовес палочковидным фоторецепторам [99, 100].

Conclusions

Development of the vertebrate eye requires a complex interplay between extracellular signalling molecules and intrinsic transcription factors. The essential nature of these factors is shown in the human ocular disorders that result from their mutation. Understanding the role of these genetic interactions in vertebrate eye morphogenesis is essential to develop novel therapies for inherited human eye diseases.

Genetic regulation of vertebrate eye development J.L. Zagozewski, Q. Zhang and D.D. Eisenstat Clinical Genetics Special Issue: Genetics and Translational Medicine Volume 86, Issue 5, pages 453–460, November 2014

Genetic regulation of vertebrate eye development
J.L. Zagozewski, Q. Zhang and D.D. Eisenstat
Clinical Genetics Special Issue: Genetics and Translational Medicine Volume 86, Issue 5, pages 453–460, November 2014