Посещений:
ДЛИННЫЕ НЕКОДИРУЮЩИЕ РНК



Участие в контроле структуры хроматина

Control of Chromatin Structure by Long Noncoding RNA
Gudrun Bohmdorfer, Andrzej T. Wierzbicki
Trends in Cell Biol. Volume 25, Issue 10, p623-632, October 2015



Figure 1 Mechanisms Preventing Negative Feedback Between Noncoding Transcription and Long Noncoding (lnc)RNA-Mediated Nucleosome Positioning. RNA polymerase (Pol) V produces lncRNA, which serves as a binding scaffold for RNA-binding proteins, including IDN2 (top). IDN2 recruits the SWI/SNF chromatin-remodeling complex, which positions nucleosomes. Positioned nucleosomes contribute to the repression of Pol II transcription. In a subsequent round of transcription (bottom), the previously positioned nucleosome could prevent Pol V from transcribing and reinforcing silencing. The RDD complex, which includes the putative chromatin remodeler DRD1, is proposed to remove the nucleosome and facilitate Pol V transcription, thereby preventing negative feedback between lncRNA and lncRNA-mediated nucleosome positioning.





Noncoding RNA and Chromatin


Регуляция активности генома является одним из фундаментальных процессов у живых организмов. Многие отличающиеся геномные функции тонко контролируются, особенно экспрессия и целостность генома. Одним из классов известных факторов, контролирующих геномы, являются не кодирующие РНК (ncRNAs), которые могут быть сгруппированы в малые РНК (sRNA), такие как микроРНК (miRNA), small interfering RNA (siRNA) или Piwi-interacting RNA (piRNA) (rev. [1]), или отнесены к lncRNAs [2]. lncRNAs обычно определяются как длинные, функциональные рибонуклеиновые кислоты, которые не кодируют белков или функционируют независимо от потенциально кодируемых полипептидов. Однако, определение lncRNAs остается дискуссионным. В самом деле, ранние сообщения о более 90% геномов эукариот, дающих РНК [3] не получили подтверждения функциональности lncRNAs [4], указывая тем самым, что значительная фракция РНК, продуцируемая вне кодирующих регионов возникает в результате шумов или артефактов, определяемых чувствительными методами. Следовательно, РНК д. рассматриваться как lncRNA, если имеются доказательства функциональности как критерий 'causal role' [5]. Определение lncRNA также требует, чтобы они работали независимо от своего кодирующего потенциала. Это важно поскольку РНК, предполагаемые как не кодирующие, могут кодировать полипептиды [6] и мРНК, поэтому они д. функционировать независимо от кодируемых белков [7]. Более того, вариации lncRNAs общим эволюционным источником, биологическими функциями или молекулярными механизмами. Следовательно, термин 'lncRNA' д. использоваться осмотрительно, чтобы избежать допущения о механистической, функциональной или эволюционной консервации.
Имеются многочисленные, охарактеризованные lncRNAs с разными хорошо описанными функциями и их количество быстро растет. lncRNAs, как было установлено, контролируют активность генома на уровне хроматина в царстве эукариот [2,8]. Напр., Xist РНК млекопитающих контролирует хроматином вызываемую инактивацию X хромосомы [9], тогда как lncRNA HOTAIR рекрутирует хроматин модифицирующие энзимы и обеспечивает модификации гистонов в специфических локусах мишенях млекопитающих [10]. Более того, класс lncRNAs, продуцируемых с помощью РНК полимеразы V in у растений важен для процесса РНК обеспечиваемого транскрипционного молчания генов transcriptional gene silencing (TGS, see Glossary) [11-13]. Эти и др. хорошо изученные регуляторные lncRNAs эволюционно не законсервированы, но обладают общим способом действия, путем контроля метилирования ДНК и пост-трансляционных модификаций гистонов [2, 8].

RNA-Directed DNA Methylation


TGS законсервированный процесс, где sRNA и lncRNA управляют репрессивными хроматиновыми модификациями, чтобы специфицировать регионы в геноме (rev. [14]). Это происходит посредством рекрутирования ДНК метилтрансфераз и энзимов, модифицирующих гистоны, которые обеспечивают метилирование ДНК и репрессивные гистоновые модификации, соотв. [14]. Однако, накапливаются доказательства, что TGS также действует путем контроля структуры хроматина, включая ремоделирование хроматина и образование хромосомных петель. TGS активно исследовались у Schizosaccharomyces pombe и Arabidopsis thaliana.
У растений РНК-обеспечиваемое TGS также известно, как РНК-управляемое метилирование ДНК (RdDM; rev. [15]). Одним из наиболее поражающих признаков является участие двух специализированных РНК полимераз, Pol IV и Pol V. Pol IV ответственна за биогенез siRNA и, как полагают, продуцирует транскрипты предшественники [16, 17]. Эти однонитчатые РНК превращаются в двунитчатые формы посредством РНК-зависимой РНК полимеразы и затем превращается в siRNAs посредством Dicer [18, 19]. Напротив, Pol V, как полагают, продуцирует каркасные транскрипты, которые предоставляют места связывания для нескольких РНК-связывающих белков, которые поставляют энзимы, модифицирующие хроматин [11, 20-26]. РНК, продуцируемые с помощью Pol V, или процесс самой транскрипции, скорее всего, является функционально значимым, поскольку мутации в субъединицах Pol V вызывают потерю замалчивания транскрипции генов [20, 21]. Pol V транскрипты, как полагают, не кодируют белков [11]. Даже если они и делают это, то они, по-видимому, работают независимо от любого кодирующего потенциала, на что указывает строгое перекрывание между Pol V связыванием с хроматином и Pol V-зависимыми репрессивными хроматиновыми модификациями [24, 27, 28]. Учитывая эти характеристики каркасные транскрипты, продуцируемые Pol V считаются lncRNA.
Несмотря на отсутствие консервации последовательности lncRNAs, продуцируемые с помощью Pol V обладают некоторыми сходствами с каркасными транскриптами, продуцируемыми с помощью Pol II во время TGS у S. pombe и возможно также с помощью piRNA пути у метазоа [14, 29]. Наиболее важным сходством является способность предоставлять сайты связывания для sRNA-управляемых комплексов замалчивания [30]. Более того, эти lncRNAs обладают сравнимыми функциональными ассоциациями с ключевыми белками, участвующими в TGS, включая Dicer, Argonaute и хроматин-модифицирующие энзимы, а также способностью транскрибировать гетерохроматические последовательности, которые обычно, как полагают, устойчивы к транскрипции [14, 29]. RdDM также обладает несколькими уникальными свойствами, специфичными для растений, которые позволили сделать некоторые важные открытия. В самом деле, поскольку Pol IV и Pol V не существенны для жизнеспособности A. thaliana [16, 17, 20, 21], то специфический класс lncRNA может быть удален за счет мутирования уникальных субъединиц этой РНК полимеразы [11, 19]. Этот подход может быть использован для отделения lncRNAs от мРНК, чтобы определить, какие модификаторы хроматина рекрутируются с помощью lncRNAs и чтобы идентифицировать хроматиновые модификации, которые управляются с помощью lncRNAs.
Модификации хроматина устанавливаются с помощью RdDM у растений и TGS путей у др. организмов, включая метилирование лизина 9 гистона H3 (H3K9me) и/или метилирование ДНК [14]. Однако, имеется категория механизмов, связанных с хроматином, которые влияют на транскрипцию фундаментально иным способом, чем метилирование ДНК или пост-трансляционные модификации гистонов. Эти процессы затрагивают структурные аспекты хроматина, которые обладают потенциалом непосредственно воздействовать на связывание транскрипционных факторов и активность РНК полимеразы без вовлечения считывания белков. Сюда входит позиционирование нуклеосом и образование петель хромосом. Мы обозначаем эти уровни организации хроматина как структура хроматина.

LncRNA Controls Nucleosome Positioning


Recruitment of Chromatin Remodelers by LncRNA in Arabidopsis


Одной из хорошо известных функций TGS в контроле структуры хроматина является позиционирование нуклеосом. Нуклеосомы являются фундаментальными единицами хроматина, при этом ДНК оборачивается вокруг гистоновых октамеров. Тесное взаимодействие с гистоновой сердцевиной может сильно влиять на доступность ДНК. Более того, позиционирование нуклеосом является критическим фактором в контроле генной экспрессии и оно предопределяется с помощью комбинации локальных свойств ДНК и активного ремоделирования [31, 32]. Модулирование расположения нуклеосом с помощью lncRNA использует различные молекулярные механизмы от рекрутирования АТФ-зависимых ремодельеров посредством негативной регуляции ремоделирования хроматина, до обеспечиваемой транскрипцией стабилизации нуклеосом.
У Arabidopsis lncRNA, продуцируемая с помощью Pol V служит в качестве связывающего каркаса для нескольких РНК-связывающих белков, включая INVOLVED IN DE NOVO 2 (IDN2). Этот белок был обнаружен при прогрессивном генетическом скрининге и было показано, что он необходим для RdDM [33, 34]. IDN2 физически взаимодействует с SWI3B, главной субъединицей SWI/SNF комплекса [25], который является предполагаемым АТФ-зависимым ремодельером хроматина [35]. Это взаимодействие способствует доставке SWI/SNF комплекса на локусы, транскрибируемые с помощью Pol V, где, в свою очередь, стабилизируются специфические нуклеосомы [25] (Figure 1, top). Этот путь продукции lncRNA с помощью Pol V у Arabidopsis участвует в активном позиционировании нуклеосом.
Доставка SWI/SNF комплекса на локусы, целенаправленно подвергающиеся RdDM также, скорее всего, использует дополнительные белки, связывающие lncRNA. Соединение IDN2 с lncRNA, как было установлено, нуждается прежде всего в присутствии ARGONAUTE4 (AGO4) [26], который является главным Argonaute, участвующим в RdDM у Arabidopsis [36]. AGO4 инкорпорирует siRNAs, это осуществляется с помощью специфических последовательностей в отношении определенных регионов генома, возможно на базе спаривания между siRNA и lncRNA [24, 37]. Принимая во внимание, что SWI3B рекрутируется с помощью IDN2 [25], связывание SWI/SNF с RdDM мишенями может требовать AGO4 и siRNA. Др. lncRNA-зависимый белок, участвующий в RdDM, это SUPPRESSOR OF TY INSERTION 5-LIKE (SPT5L) [38, 39], который связывает замалчиваемые локусы параллельно с AGO4 [23]. Хотя функция SPT5L и его эффекты на связывание IDN2 с lncRNA остаются неизвестными, он необходим для замалчивания транскрипции, по крайней мере, ряда RdDM мишеней [23, 38, 39]. Это указывает на то, что SPT5L также участвует в рекрутировании SWI/SNF на хроматин. Сходным образом, кукурузный гомолог РНК-зависимой РНК полимеразы, которые необходим для продукции siRNA, как было установлено, влияет на позиционирование нуклеосом га специфических локусах [40]. Хотя нет доказательств RdDM-обеспечиваемого рекрутирования SWI/SNF у кукурузы, возможно предположить, что участвуют дополнительные RdDM компоненты в позиционировании нуклеосом.

Recruitment of Chromatin Remodelers by LncRNA in S. pombe


Сходный механизм существует у S. pombe, у которых перицентромерные и гетерохроматиновые регионы транскрибируются и эти транскрипты связываются Seb1, гомологом консервативного РНК-связывающего белка Nrd1 [41]. Seb1, в свою очередь, рекрутирует SHREC комплекс, содержащий предполагаемый Snf2 ремодельер хроматина Mit1 и он необходим для собственно позиционирования нуклеосом [41-43]. SHREC устраняет свободные от нуклеосом регионы и устанавливает H3K9me2 [41, 44,45]. В результате сайты инициации транскрипции могут становиться недоступными и ассоциация Pol II может быть подавлена [44]. Итак, эти результаты показывают, что у делящихся дрожжей lncRNA контролируют позиционирование нуклеосом путем рекрутирования факторов АТФ-зависимых ремодельеров хроматина. Этот механизм сходен с позиционированием нуклеосом в RdDM растений, где ремодельер хроматина рекрутируется с помощью гетерохроматиновой lncRNA. Важное отличие заключается в том, что доставка SHREC не использует siRNAs или Argonaute и, по-видимому, работает параллельно с RNAi [41].
Хотя несколько линий доказательств показали, что lncRNAs контролируют позиционирование нуклеосом, остается неизвестным, действительно ли рекрутирование ремодельеров хроматина является первичным механизмом, ответственным за этот феномен. lncRNA-обеспечиваемое замалчивание транскрипции, как известно, управляется метилированием ДНК и H3K9me2 [14]. Эти репрессивные модификации хроматина могут затем распознаваться с помощью белков считывателей (reader), которые, в свою очередь, д. рекрутировать ремодельеры хроматина. Такой альтернативный сценарий обнаружен у делящихся дрожжей, где SHREC комплекс поставляется не только с помощью lncRNAs, но и также с помощью heterochromatin protein 1 (HP1) [42]. Сходным образом, у Arabidopsis, lncRNA-управляемая ДНК метилтрансфераза, как было установлено, затрагивает, по крайней мере, субнабор нуклеосом [25]. Эта находка подтверждает, что позиционирование нуклеосом контролируется не только с помощью белков непосредственно рекрутируемых с помощью lncRNAs, но и также с помощью lncRNA-обусловленных модификаций хроматина.

Other Ways LncRNA May Affect Nucleosome Positioning


Поскольку позиционирование нуклеосом при TGS нуждается в lncRNA, чтобы рекрутировать АТФ-зависимые ремодельеры хроматина, то обнаруживаются дополнительные механизмы, которые указывают на lncRNAs, которые эволюционно и функционально не связаны с теми, что участвуют в TGS. lncRNAs, не участвующие в TGS могут управлять позиционированием нуклеосом посредством негативной регуляции DNA-зависимых ремодельеров хроматина и транскрипционной интерференции. В самом деле, человеческая SChLAP1 lncRNA, которая избыточно экспрессируется в субнаборе раковых клеток, физически взаимодействует с субъединицей SWI/SNF и предупреждает или ослабляет связывание SWI/SNF с хроматином, вызывая широко распространяющиеся изменения в экспрессии генов [46]. lncRNA могут также обеспечивать co-transcriptional позиционирование нуклеосом. Ген для Serine Requiring 3 (SER3) у дрожжей контролируется подобным образом, а транскрипция межгенного не кодирующего транскрипта SER3 Regulatory Gene 1 (SRG1), который перекрывает промотор SER3 [47], вызывает отложение нуклеосом вдоль его последовательности и репрессирует SER3[48].
Итак, эти данные показывают, что lncRNA способны контролировать не только метилирование ДНК и модификации гистонов, поскольку они также используются в разных механизмах по регуляции позиционирования нуклеосом. lncRNA-обеспечиваемый контроль позиционирования нуклеосом описан у растений, грибов и животных, это указывает что он может обеспечивать широкие функции у разных lncRNAs.

Conflict Between Silencing and Silencers


Nucleosomes and Transcription Feedback


LncRNAs могут обеспечивать позиционирование нуклеосом, это, в свою очередь, может репрессировать продукцию мРНК. Однако, такое обеспечиваемое lncRNA позиционирование нуклеосом может репрессировать саму не кодирующую транскрипцию. Та же самая логика приложима ко всем репрессивным событиям на хроматине и составляет хорошо известный конфликт между замалчиванием и цис-действующими сайленсерами [49]. Это подразумевает негативную обратную связь между замалчиванием и замалчивателями, что несовместимо с поддержанием транскрипционного молчания. В случае метилирования ДНК и модификаций гистонов, репрессивные метки распознаются с помощью белков считывателей, которые влияют на способность Pol II транскрибировать мРНК. Конфликт между замалчиванием и замалчивающими lncRNA разрешается, если РНК полимераза, которая продуцирует lncRNAs, не связана функционально с репрессивными белками считывателями. Такой сценарий предсказывается для Pol IV и Pol V у растений, которые способны транскрибировать метилированную ДНК [19, 27]. Однако, менее известно о Pol II-обеспечиваемой не кодирующей транскрипции замалчиваемых регионов у S. pombe. Тем не менее, было предложено альтернативное объяснение, согласно которому вариации модификаций хроматина во время клеточного цикла создают окно возможности для Pol II транскрибировать замалчиваемые локусы [50, 51].
Позиционирование нуклеосом фундаментально отлично от метилирования ДНК или репрессивных модификаций гистонов, поскольку более мимолетно и создает прямые стерические помехи для транскрипции с правильно позиционированных нуклеосом. Следовательно, транскрипция цис-действующих lncRNAs, обеспечивающих позиционирование нуклеосом, как полагают, необходима для активного удаления нуклеосом перед каждым раундом транскрипции. Сущестуют доказательства таких механизмов у A. thaliana, где два предполагаемых АТФ-зависимых ремодельера хроматина были генетически идентифицированы, как действующие выше Pol IV и Pol V.

Nucleosome Positioning Upstream of LncRNA Production


CLASSY1 является SNF2 белком, который необходим для зависимой от Pol IV продукции siRNA [52]. Он физически взаимодействует с Pol IV и, как полагают, необходим для транскрипции Pol IV [19, 53, 54]. DEFECTIVE IN RNA-DIRECTED DNA METHYLATION 1 (DRD1) является родственным белком [55] и необходим для связывания Pol V с хроматином и транскрипции [11]. Существование этого предполагаемого ремодельера хроматина подтверждает, что продукция lncRNAs с помощью Pol IV и Pol V нуждается в активном ремоделировании нуклеосом, это важно для предупреждения негативной обратной связи между замалчиванием и цис-действующими сайленсерами (Figure 1, bottom). Как CLASSY1 и DRD1 в точности работают остается неизвестным. Их активность по ремоделированию хроматина была предсказана на основании иэх аминокислотных последовательностей без биохимического подтверждения. CLASSY1 и DRD1 принадлежат к Rad54-like группе Snf2 ATPases, которые участвуют в гомологичной рекомбинации [35], подтверждая, что RdDM может использовать однонитчатые ДНК [55, 56]. Неизвестно также, действительно ли CLASSY1 и DRD1 необходимы для инициации или элонгации транскрипции.
CLASSY1 и DRD1, как было установлено, ассоциированы с др. белками, необходимыми для не кодируемой транскрипции. CLASSY1 ассоциирует с SAWADEE HOMEODOMAIN HOMOLOG 1 (SHH1), который связан с гистоновыми H3 хвостами, содержащими репрессивные пост-трансляционные модификации (метилированный H3K9 и не метилированный H3K4) [57]. DRD1 является субъединицей комплекса DDR, который также включает белок шарнирного домена DEFECTIVE IN MERISTEM SILENCING 3 (DMS3) [58], и белок RNA-DIRECTED DNA METHYLATION 1 (RDM1) [59, 60]. Комплекс DDR, как было установлено, ассоциирует с двумя каталитически неактивными SET-доменовыми белками SUVH2 и SUVH9, которые связываются с метилированной ДНК [61-64]. Идентификация этих межбелковых взаимодействий и последующие ChIP исследования [28, 57, 64] подтвердили, что не кодирующая транскрипция с помощью Pol IV и Pol V нуждается в распознавании уже существующих репрессивных модификаций хроматина, сопровождаемых ремоделированием нуклеосом.
Интересно, что продукция lncRNA нуждается как в распознавании меток репрессивного хроматина, так и ремоделировании нуклеосом. Контроль транскрипции Pol IV и Pol V с помощью предсуществующих модификаций хроматина позволяет RdDM участвовать в петле позитивной обратной связи, где РНК-обеспечиваемое становление H3K9me2 и метилирования ДНК повышают шансы продукции lncRNA и замалчивания [57, 64]. Напротив, ремоделирование нуклеосом, стоящее выше Pol IV и Pol V, скорее всего, предупреждает образование петли негативной обратной связи между lncRNA-обусловленным позиционированием нуклеосом с помощью SWI/SNF и не кодирующей транскрипцией (Figure 2).
Сходный механизм петли позитивной обратной связи существует при S. pombe TGS, где связывание комплекса RNA-induced initiation of transcriptional gene silencing (RITS) с хроматином нуждается не только во взаимодействии с каркасной РНК [30], но и также в распознавании метилированного H3K9 с помощью хромодомена из chromodomain белка у Schizosaccharomyces pombe 1 (Chp1) [65, 66]. Однако, неясно, действительно ли существуют механизмы, предупреждающие негативную обратную связь между РНК-управляемым позиционированием нуклеосом и продукцией каркасных РНК у S. pombe, сравнимыми с событиями у Arabidopsis.
Итак, имеющиеся данные показывают, что присутствие lncRNA-контролируемого механизма позиционирования нуклеосом в RdDM у растений сопровождается ремоделированием нуклеосом, стоящим выше продукции lncRNA. Вероятно, это необходимо для предупреждения образования петли негативной обратной связи между замалчиванием и сайленсернами. Хотя пока нет доказательств сходных процессов у др. организмов, это может быть более общим признаком РНК-обеспечиваемого пути замалчивания.

LncRNA Controls Chromosome Looping


LncRNA может также контролировать др. важные аспекты структуры хроматина, такие как петлеобразование хромосом. Неотразимым примером такого петлеобразования у растений является APOLO lncRNA, которая контролирует экспрессию PID, транспортера растительного гормона auxin [67]. Локус APOLO транскрибируется с помощью Pol V и подвергается целенаправленному воздействию RdDM. Когда локус APOLO репрессирован (транскрибируется с помощью Pol V, но не с помощью Pol II), он образует петлю с PID и вызывает репрессию его транскрипции. Однако, когда транскрипция Pol V теряется, то APOLO транскрибируется с помощью Pol II и его образование петли с PID подавляется, вызывая активацию PID [67]. Это показывает, что lncRNA, продуцируемая с помощью Pol V, участвует в становлении хромосомных петель. Хотя точный механизм этого события образования петель остается неизвестным, можно предположить, что синтезируемые lncRNA, продуцируемые с APOLO, физически взаимодействуют с PID и сводят APOLO и PID вместе. Это подтверждается lncRNA взаимодействием с хроматином обоих локусов. Альтернативно, РНК-обеспечиваемые модификации хроматина, могут непосредственно влиять на образование петель хромосом.
Сходные эффекты lncRNA на образование петель хромосом описаны у млекопитающих, где энхансеры транскрибируются и дают энхансерные РНК (eRNAs) [68, 69]. Эти eRNAs контролируют экспрессию генов [70], возможно путем воздействия на образование петель между энхансерами и промоторами [70, 71]. Такой механизм был показан для генов, контролируемых с помощью транскрипционного фактора млекопитающих estrogen receptor (ER)-α [72]. После активации ER-α связывает энхансеры и вызывает усиление продукции eRNA. eRNAs обеспечивают образование петель хромосом между энхансерами и промоторами мишенями, тем самым усиливается транскрипция генов мишеней [72]. eRNA могут вносить непосредственно вклад в петлеобразование за счет взаимодействия с белками, связанными с промоторами мишенями. Это было показано для eRNA ncRNA-a7, которая физически взаимодействует с Mediator комплексом. Это взаимодействие обеспечивает энхансером обеспечиваемое петлеобразование и вызывает активацию генов мишеней [73].
Функциональная связь между lncRNA и образованием петель хромосом возможно значительно сложнее, чем эффекты, описанные выше. lncRNAs не связанные с eRNA, как было установлено, обеспечивают дальнодействующие взаимодействия хромосом [74, 75] и негативно контролируют образование петель [76]. Более того, экспрессия самой lncRNA может контролироваться с помощью петлеобразования хромосом [77], и образование петель хромосом может контролировать распределение lncRNA по всей хромосоме, как это предполагается для Xist [78].
Итак, эти данные показывают, что lncRNA могут влиять на структуру хроматина помимо позиционирования нуклеосом путем обеспечения 3D организации хромосом. Разные классы lncRNA у разных организмов контролируют образование петель хромосом, используя разные механизмы, это подтверждает широкое вовлечение lncRNA в контроль структуры хроматина.

Concluding Remarks


The sheer variety of different mechanisms used by lncRNAs to control chromatin structure raises an important question. Are any aspects of this process mechanistically conserved? These mechanisms appear to be conserved only when lncRNAs share a common evolutionary origin. Informative examples are scaffold transcripts in plant RdDM and S. pombe TGS, which both originate from an ancestral RNAi pathway. Although processes involving unrelated lncRNAs usually share little mechanistic conservation, they tend to follow some general rules, possibly indicating convergent evolution. These rules likely reflect the fundamental properties of RNA, which make lncRNAs such versatile molecules. One of those features is that, while still being transcribed, RNA may be used to recognize and bind specific genomic loci [2] (Figure 3A) . Nascent RNA may serve as a more universal binding platform than DNA on regions where repressive chromatin modifications are actively established. Once lncRNA is produced, protein binding to this RNA should not be affected by chromatin modifications or structure. Thereby, efficient noncoding transcription may be sufficient to avoid a negative feedback between silencing and silencers. Examples of lncRNA following this general rule include scaffold transcripts in TGS and enhancer RNAs.
RNA has another unique property: it combines nucleotide sequence with the ability to acquire complex structures. Nucleotide sequence may allow binding to RNA or DNA by base pairing. Such a binding mechanism has a clear advantage over complex sequence-specific DNA- or RNA-binding protein domains. The ability of RNA to form complex structures may also allow structure-based interactions with proteins. Combining sequence- and structure-based interactions may be a versatile mechanism for guiding proteins to DNA in trans, targeting proteins to RNA, or bringing two genomic regions together (Figure 3B). Such a mechanism has been recently suggested to be involved in class switch recombination [79].
In summary, accumulating evidence identifies lncRNA as an important factor controlling chromatin structure. Therefore, elucidating mechanisms used by lncRNA in controlling chromatin structure has become an exciting and important goal for future research (see Outstanding Questions). Considering that lncRNA is potentially mechanistically versatile, it will be especially interesting to discover if lncRNA may use its unique properties to affect chromatin in ways that would be much harder for proteins to achieve.