Посещений:
ИНОЗИТОЛ IPMK: Разносторонний регулятор событий передчи ядерных сигналов




Функциональное значение

IPMK: A versatile regulator of nuclear signaling events
•Eunha Kim, •Jiyoon Beon, •Seulgi Lee, •Jina Park, •Seyun Kim,
Advances in Biological Regulation Volume 61, May 2016, Pages 25–32




Рисунки к статье

Производные от инозитола производные (напр., phosphoinositides и inositol polyphosphates) являются ключевыми вторичными мессенджерами, существенными для контроля широкого круга клеточных событий. Inositol polyphosphate multikinase (IPMK) обладает комплексом каталитических активностей, которые в конечном итоге дают водно растворимые инозитол полифосфаты (напр., IP4 и IP5) и связанный с липидами phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. В серии недавних исследований было подтверждено, что IPMK может быть многофункциональным регулятором в ядрах клеток млекопитающих.
Инозитол фосфаты являются сигнальными мессенджерами, участвующими в разнообразных биологических событиях, таких как рост, пролиферация и метаболический гомеостаз (Chakraborty et al., 2010, Hatch and York, 2010, Wilson et al., 2013 and Shears, 2015). IPMK является ферментом, важным для синтеза IP4 [обоих Ins(1,3,4,5)P4 и Ins(1,4,5,6)P4] и IP5 [Ins(1,3,4,5,6)P5] (Saiardi et al., 1999 and Frederick et al., 2005) (Fig. 1). 6-киназная активность PMK делает этот фермент единственным фактором, способным превращать IP3 в Ins(1,4,5,6)P4 (только одну из двух IP4 молекул). IPMK является также единственным энзимом, который может продуцировать IP5, помещая его выше обеих inositol hexakisphosphate kinases (IP6Ks) и diphosphoinositol pentakisphosphate kinases (PPIP5Ks). Истощение IPMK практически полностью устраняет внутриклеточный IP6, а также inositol pyrophosphates IP7, это позволяет предположить, что IPMK обязательна для генерации всех высоко фосфорилированных видов IP (Frederick et al., 2005). IPMK, по-видимому, действует на чрезвычайно широкий спектр субстратов, т.к. она может также функционировать как inositol phospholipid kinase, чтобы фосфорилировать PIP2 по позиции 3, продуцируя тем самым phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP3) (Resnick et al., 2005). Было установлено, что делеция IPMK в эмбриональных фибробластах мышей достоверно снижает уровни PIP3 более, чем на 50% и существенно ослабляет фактором роста индуцированную PIP3-зависимую активацию Akt, показывая, что IPMK физиологически выступает как главная PI3-киназа (Maag et al., 2011). Более того, IPMK может действовать независимым от катализа способом, чтобы обеспечить стимулируемую аминокислотами активацию mammalian target of rapamycin (mTOR) посредством межбелковых взаимодействий (Kim et al., 2011). Др. связывающие IPMK сигнальные молекулы включают AMP-activated protein kinase (AMPK), liver kinase B1 (LKB) и dishevelled segment polarity protein 3 (Dvl3) (Bang et al., 2012, Bang et al., 2014, Dailey and Kim, 2012 and Wang and Wang, 2012). Итак, эти находки строго указывают на то, что IPMK участвует в основных сигнальных сетях, координирующих рост и энергетический метаболизм (Lee et al., 2012). IPMK присутствует также в ядерном компартменте, что повышает интерес исследователей к функциональному значению ядерной IPMK (Nalaskowski et al., 2002). Cytoplasmic IPMK functions in coordinating various signaling events. IPMK is ...

Fig. 1. Cytoplasmic IPMK functions in coordinating various signaling events. IPMK is essential for the production of various IPs like Ins(1,3,4,5)P4, Ins(1,4,5,6)P4, as well as Ins(1,3,4,5,6)P5. As a PI3-kinase, IPMK also produces PIP3, thus activating Akt signaling pathway in response to insulin and growth factors. Acting in a non-catalytic manner, IPMK binds, stabilizes, and mediates the activation of mTORC1 in response to amino acids. Depending on the cellular energy level, IPMK appears to control AMPK phosphorylation via direct protein interaction. IPMK-LKB1 binding may act as a critical event for determining metformin-dependent LKB1-AMPK signaling actions. Dishevelled-3 seems critical for the translocation of cytosolic IPMK into the plasma membrane where IPMK can regulate Wnt3a-Frizzled pathway.

Рассматриваются недавние доказательства, показывающие, что IPMK является ключевым игроком в обеспечении различных ядерных событий в клетках млекопитающих. Впервые суммированы недавние находки касательно функционального значения IPMK-зависимого ядерного трифосфата PIP3. Затем были рассмотрены доказательства, подтверждающие связь между эпигенетическим контролем и Ins(1,4,5,6)P4. Затем были подчеркнуты открытия относительно мишеней из IPMK-связывающих ядерных белков и способах регуляции, которые не участвуют в каталитических активностях IPMK. Наконец, мы подчеркнули некоторые ещё оставшиеся без ответа вопросы в этой области клеточной и молекулярной биологии.

2. IPMK acting as a nuclear PI3-kinase


Steroidogenic factor 1 (SF-1; известен также как NR5A1) является ядерным рецептором, который взаимодействует с PIP2, чтобы контролировать уровни экспрессии стероидогенных энзимов и пептидных гормонов, таких как anti-Mullerian hormone (AMH) (De Santa Barbara et al., 1998) и steroidogenic acute regulatory protein (StAR) (Parker and Schimmer, 1997). Соединение PIP2 с SF-1, по-видимому, является критическим для транскрипционной активности последнего, т.к. PIP2-связывающий дефектный мутантный SF-1, лишен активности (Biason-Lauber and Schoenle, 2000 and Sablin et al., 2009). IPMK, как недавно было установлено, является единственным ферментом, обычно взаимодействующим с SF-1--PIP2 комплексом и фосфорилирует с SF-1 связанный PIP2, чтобы создать PIP3 (Blind et al., 2012 and Blind, 2013) (Fig. 2). Классические PI3-киназы (напр., p110 PI3-киназа) неспособны замещать функцию дикого типа IPMK по фосфорилированию SF-1--PIP2. Интересно, что IPMK предпочитает SF-1--PIP2, а не PIP2 в качестве субстрата в micelles. Более того, IPMK-зависимое фосфорилирование SF-1--PIP2 оказывает функциональное воздействие на активацию SF-1. В клетках HEK293 истощение IPMK, как было установлено, нарушает индукцию генов мишеней для SF-1. Это фенотипическое отклонение полностью устраняется за сяёт избыточной экспрессии дикого типа IPMK, тогда как экспрессия каталитически неактивной IPMK или Arabidopsis thaliana IPMK (дефицитной по PI3-киназной активности) неспособна восстанавливать активность SF-1 . Эти находки подтверждают, что IPMK-зависимая продукция PIP3 функционально важна для активации SF-1--специфической транскрипции.



Fig. 2. IPMK actions as a nuclear PI3-kinase. IPMK can bind and phosphorylate transcription factor SF-1--bound PIP2 to PIP3 which is important for SF-1 mediated transcriptional control. Nuclear PIP3 produced by IPMK is also critical for the ALY function in the recognition of specific mRNA species, which triggers the export of nuclear mRNA. For example, in the absence of IPMK, homologous recombination protein, Rad51 thus cannot be appropriately translated by DNA damage.