Самообновление стволовых клеток тесно связано с ходом клеточного цикла. В частности, активные стволовые клетки быстро делятся и это связано с выбором клеточной судьбы [1]. Активные стволовые клетки могут быть пополнены за счет покоящихся стволовых клеток со временем или после повреждений [2]. Отличающаяся от др. соматических клеток пролиферация, т.к. процесс самообновления необходим для поддержания стволовости.

Передача сигналов Wnt/β-catenin играет важную роль в сомообновлении стволовых клеток во многих тканях взрослых [3]. Уровень передачи сигналов Wnt/β-сatenin в стволовых клетках тщательно регулируется, тогда как разные уровни активности передачи сигналов обусловливают разные выборы судеб клеток стволовыми клетками [4-6]. Передача сигналов Wnt инициируется после связывания Wnt лигандами Frizzled и lipoprotein receptor-related proteins 5 and 6 (LRP5/6) рецепторов. В результате устранения или оттитровывания комплекса APC/Axin/GSK3 происходит накопление β-сatenin и транслокация в ядро, где он соединяется с членами семейства Tcf/Lef, активируя экспрессию генов мишеней [3]. Ключевая ступень stoichiometric регуляции передачи сигналов Wnt происходит на мембране, где активация рецептора Lrp6 происходит в виде последовательных ступеней прежде, чем будет достигнута полная компетентность. Хорошо известно, что Lrp6 фосфорилируется по PPPSP мотиву с помощью GSK3 и по CK1 сайту с помощью CK1γ [7,8]. Недавно идентифицировано дополнительное событие фосфорилирования Lrp6, предшествующее стимуляции с помощью Wnt лиганда [9]. Во время митоза, cyclin Y (Ccny) , располагающийся на плазматической мембране рекрутирует Cyclin-dependent kinase 14 (Cdk14) для фосфорилирования Lrp6 по PPPSP мотиву, это сенсибилизирует Lrp6 к ожидаемым Wnt сигналам [9,10]. Обнаружение фосфорилирования Lrp6 с помощью Ccny/Cdk14 указывает на зависимый от клеточного цикла механизм активации передачи сигналов Wnt, это усиливает сложность stoichiometric активации передачи сигналов Wnt [9,11]. Хотя усиление компетентности Wnt-receptor Lrp6 с помощью Ccny важно для развития Xenopus [9], но происходит ли сходное Ccny/Lrp6 регуляторное событие у млекопитающих и в биологии стволовых клеток, неизвестно.

Молочная железа является двуслойным эпителиальным органом, состоящим мз внутреннего слоя клеток, обращенных в просвет и наружного слоя базальных клеток (миоэпителиальных клеток). Стволовые клетки, клетки предшественники молочных желез чувствительны к Wnt, они расположены в базальном слое [12-14]. Молочные железы развиваются в основном на постнатальной стадии. В начале половой зрелости, около 3-х недель у мышей, происходит быстрое увеличение древа из рудиментарных протоков. Морфогенез ветвления протоков осуществляется по всей жировой подушке молочных желез и заканчивается приблизительно на 7 неделе [15,16]. Во время полового созревания растущие кончики протоков обнаруживают сильную пролиферацию своих terminal end buds (TEBs), которые, как полагают, содержат активные стволовые клетки молочных желез (млм временно амплифицирующиеся клетки), активно делящиеся, чтобы вызвать скачок роста [17,18]. Это было подтверждено отслеживанием клонов, при котором меченные TEB клетки подвергались массивной клональной экспансии, дающей развиться большому количеству клеток потомков [13].

В данном исследовании мы использовали генетический подход, чтобы выяснить роль Ccny и его паралога Ccnyl1 в активных стволовых клетках и клетках предшественниках и определить их функции в развитии и регенерации молочных желез. Было установлено, что митозами индуцируемая и Ccny семейством обусловленная передача сигналов Wnt существенна для сохранения онтогенетического потенциала делящихся стволовых клеток и клеток предшественников, для координации течение клеточного цикла и поддержания недифференцированного состояния.