Островки Лангерганса содержат важные узелки, контролирующие поддержание normoglycaemia, т.к. достаточная секреция инсулина β-клетками необходима для собственно поглощения периферической глюкозы, а секреция α-клетками глюкагона важна для продукции глюкозы в печени. Важность β-клеток для гомеостаза глюкозы подчеркивается наблюдением, что типа 2 diabetes mellitus развивается только в контексте неспособности β-клеток. Более того, генетические исследования показали, что среди более чем 75 генетических локусов, ассоциированных с типа 2 диабетом, наибольшую пропорцию составляют транскрипты, важные для функции или пролиферации β-клеток (Rutter 2014).

Величина экспрессии генов или функции регулируется на многих уровнях, а сети miRNA образуют контрольные точки для интеграции средовых и генетических факторов, влияющих на физиологические реакции β-клеток. В целом, большинство генетических исследований мутантов miRNA не выявило очевидных фенотипических отклонений, несмотря на то, что животные подвергались действию физиологических стрессов. Для β-клеток увеличение стрессов происходит, напр., когда увеличивается на них рабочая нагрузка из-за резистентности периферического инсулина, что может вызывать прогрессию типа 2 диабета (Halban et al. 2014).

Доказательства, подтверждающие важную роль miRNAs в β-клетках, получены при cre-обусловленной делеции Dicer1 в разных клонах поджелудочной железы. Pdx1-cre-обусловленная делеция Dicer1 показала, что экспрессируемые в ходе развития miRNAs важны для развития собственно островков и β-клеток (Lynn et al. 2007) и как индуцированная, так и конституитивная делеция Dicer1 в β-клетках вызывают нарушения секреции инсулина и диабет (Kalis et al. 2011, Melkman-Zehavi et al. 2011, Martinez-Sanchez et al. 2015) с нарушением glucose-stimulated insulin secretion (GSIS), предшествующим изменениям в количестве инсулина или массы β-клеток.

Др. важная роль miRNAs, как полагают, связана с избирательной репрессией мРНК, чья экспрессия становится вредной, чтобы скорректировать функцию специфических типов клеток, т.наз. 'запрещающих' генов. Для β-клеток Slc16a1 (pyruvate transporter), Ldha (lactate dehydrogenase A), Fcgrt1 (Neonatal Fc receptor), Pdfgra (PDGF receptor, alpha-type) и Oat (ornithine aminotransferase) избирательно репрессируются с помощью miRNAs, поскольку эти мРНК де-репрессируются в островках dicer1 KO, а их 3'UTRs обеспечивают повышенную активность гена репортера в клетках островков, истощенных по dicer1 (Pullen et al. 2011, Martinez-Sanchez et al. 2015). Argonaute 2 (Ago2) компонент комплекса RISC контролирует компенсаторную пролиферацию β-клеток и находится под контролем miR-184, которая негативно регулируется уровнем глюкозы в крови, тем самым создается системная обратная связь с β-клетками, отражающая системную резистентность к инсулину (Tattikota et al. 2014, 2015).

Хотя очень немногие miRNAs являются ткане-специфичными, количество miRNAs может быть определено как обогащенное в эндокринной, нейро-эндокринной или эпителиальной ткани, где miR-375 принадлежит к обогащающей эндокринную ткань miRNAs (10% из β-клеточных microRNA является miR-375) (Poy et al. 2004, van de Bunt et al. 2013), семейство miR-7 в нейроэндокринной и 200-family экспрессируется в эпителиальной ткани, из которой происходят клетки островков. Фенотип глобального нокаута (KO) miR-375 (Poy et al. 2009) обнаруживает прогрессирующую гипергликемию с более низким количеством β-клеток и нарушением компенсаторной пролиферации β-клеток, а также эффекты на свойства инактивации Na+ канала (Salunkhe et al. 2015a). Т.о., адаптация дефицитных по miR-375 β-клеток к стрессам и резистентности к инсулину напоминает фенокопии Dicer1-KO β-клеток (Lynn et al. 2007). Напротив, специфическая повторная экспрессия β-клетками miR-375 у KO мышей нормализует толерантность к глюкоза. Хотя miR-375 экспрессируется высоко в панкреатических β-клетках при нормальных физиологических условиях, только 1% плазменных miR-375 происходит из β-клеток, которые удваиваются только после индуцированного streptozotocin диабета (Latreille et al. 2015). Т.о., эти находки вызывают сомнения в пригодности miR-375 в качестве циркулирующего биомаркера поврежденных β-клеток (Erener et al. 2013).

В то время как экспрессия miR-375 необходима для корректной функции β-клеток и пролиферации, целенаправленная делеция или miR-7 или членов miR-200 семейства обнаруживает улучшение функции β-клеток у мышей, которым скармливали нормальную диету, показывает, что роль этих miRNAs заключается в постоянной репрессии функции β-клеток (Latreille et al. 2014, Belgardt et al. 2015). Кондиционные β-клеточные KO по всем трем miRNAs семейства miR-7 преимущественно изменяют обилие синаптических белков, участвующих в экзоцитозе, при этом наблюдается дерепрессия генов мишеней и повышается экзоцитоз инсулина (Latreille et al. 2014). Действительно ли семейство miR-7 регулируется тем же самым способом в др. тканях с высоким уровнем экзоцитоза всё ещё не изучено. Семейство miR-200 состоит из miR-200a/141 и miR-200b/miR-200c/miR-429 кластеров. Эти miRNAs обычно дисрегулируется при раке, но miRNAs, принадлежащие к этому подсемейству также очень многочисленны в β-клетках, составляя до 2/3 от всех miRNAs в β-клетках. Они снижаются при диете, богатой жиром, и активируются при диабете db/db (BKS фон) почти в три раза. Более того, вынужденная экспрессия miR-141/200a кластера лишь в 5 раз в β-клетках приводит к манифестации диабета и последующей гибели мышей и это сопровождается массивным апоптозом β-клеток (Belgardt et al. 2015). Двойные KO по miR-141/200a и 200b/c/429 кластерам защищают β-клетки от ER-стресса у Akita модельных мышей, т.к. неправильно укладывают инсулин, а также из-за множественных низких доз streptozotocin и одиночной дозы streptozotocin индуцируемых повреждений β-клеток. Защита β-клеток обеспечивается благодаря регуляции активности Tp53. Т.о., два крупных семейства miRNAs негативно контролируют функцию и жизнеспособность β-клеток. Почему панкреатические β-клетки находятся под таким сильным негативным контроле. В состоянии ограниченного доступа к питательным веществам обнаруживается избыточная продукция и секреция инсулина, которая вредна для индивидов из-за риска гипогликемии. Следовательно, д. существовать высокое избирательное давление, чтобы развивались механизмы, удерживающие β-клетки под контролем.

Однако, условия, которым подвергаются большинство субъектов, зависят не только от воздействия голодания, но и также от пиршеств. Поэтому важно исследовать неспособность β-клеток при типа 2 diabetes mellitus и влияние среды на реакцию островков и нарушение секреции инсулина. Экзоцитоз инсулина очень специализированное свойство β-клеток. Он влияет на несколько ассоциированных с диабетом вариантом генов, но экспрессия генов экзоцитоза, как было установлено, редуцирует островки у пациентов с типа 2 диабетом, это не обусловлено генетической изменчивостью вблизи этих генов. Эпигенетические вариации, такие как метилирование ДНК (Dayeh et al. 2014) или miRNAs, могут обеспечивать некоторые изменения экспрессии. В попытке идентифицировать miRNAs, участвующие в декомпенсации β-клеток, изолировали островки из Goto Kakizaki (GK)-крыс, моделирующих диабет 2-го типа с дисфункцией β-клеток. miR-335, miR-152 и miR-130a/b оказались повышенными (Esguerra et al. 2011), а компьютерный анализ показал, что miR-335 нацелены на транскрипты, кодирующие белки экзоцитоза (Stxbp1, Syt11, Snap25). Более того, избыточная экспрессия miR-335 приводит к снижению GSIS, а также к снижению деполяризацией вызываемого экзоцитоза инсулина (Salunkhe et al. 2015b). Кроме того, линия клеток INS-832/2 с небогатым insulin-secretor повышенные уровни miR-152 и miR-130a/b по сравнению с INS-832/13 клетками, которые сохраняют высокий GSIS (Hohmeier et al. 2000, Ofori et al. 2014). В согласии с этим нокдаун miR-152 приводит к повышению GSIS, тогда как избыточная экспрессия нарушает GSIS в INS-832/13 клетках, что сопровождается снижением содержания инсулина (Ofori et al. 2014). Более того, miR-187, как было установлено, повышается в островках человека при диабете типа 2, коррелируя негативно с GSIS в островках от нормогликемических доноров, а индуцированная экспрессия в островках крыс и в INS-1 клетках редуцирует GSIS (Locke et al. 2014). Т.о., множественные miRNAs, участвующие в и контролируют экзоцитоз инсулина, дисрегулированы в островках при диабете второго типа и образуют естественные узелки в сети клеточных взаимодействий, регулирующей экзоцитоз инсулина (Eliasson 2014).

β-клетки обладают низкой скоростью пролиферации, которая уменьшается ещё больше с возрастом животных (Wang et al. 2015b). Однако, зрелые β-клетки высвобождают больше инсулина в ответ на глюкозу, чем β-клетки молодых животных (Jacovetti et al. 2015), то делает их привлекательными для понимания того, как β-клетки можно удерживать 'юными' в терминах пролиферативной способности и 'старыми/зрелыми' в терминах секреции инсулина. Если островки крысят в возрасте 10 дней (D10) сравнить с островками взрослых, то скорость пролиферации окажется выше, а уровень GSIS ниже, тогда как содержание инсулина остается неизменным. Переход, как было установлено, происходит 2-5 дней спустя после прекращения кормления грудью и связан с изменением питательных веществ, что вызывает сдвиг в скорости пролиферации и GSIS. Крысята раньше времени отнятые от груди обнаруживают тот же самый метаболический сдвиг и созревание, подтверждая. что смена питания управляет сдвигом. Интересно, что некоторые miRNAs отличаются в юных и в зрелых островках. Напр., miR-29 семейство, miR-204 и miR-129 усиливают свою активность, тогда как miR-17-92 кластер, miR-181b и miR-215 супрессируются более чем вдвое в юных (D10) по сравнению со взрослыми островками. Тот же самый паттерн экспрессии присутствует у преждевременно отнятых от груди детенышей. Неожиданно, когда детенышам скармливали пищу с высоким содержанием жира, то перехода к высокому GSIS не происходило и это было связано с увеличением профиля незрелых miRNA. Изолированные на ст.D10 островки были диссоциированы на отдельные клетки островков, трансфицированы с помощью анти-смысловых олигонуклеотидов, нацеленных на miRNAs или miRNA миметиков и определяли GSIS и пролиферацию β-клеток. При этом кластер miR-17-92 и miR-181b, как было установлено, регулировали репликацию β-клеток, а также GSIS. Используя метод репортера luciferase miR-17-92 кластер целенаправленно воздействовал на 3'UTRs в Pfkp (phosphofructokinase, platelet), Tgfbr2 (transforming growth factor beta receptor II) и Pten (phosphatase and tensin homolog), тогда как miR-181b целенаправленно воздействовал на Gpd2 (glycerol-3-phosphate dehydrogenase 2), Mdh1 (malate dehydrogenase 1) и Sirt1 (sirtuin 1). Конечно, miR-17-92 кластер является такэе известной транскрипционной мишенью для E2F и регулирует уровни cMyc в др. типах клеток (Aguda et al. 2008). Очевидно, скорее всего, сходный путь, по-видимому, должен контролировать снижение пролиферации в β-клетках, происходящее при отнятии от груди и при созревании. Пролиферация β-клеток снижается с возрастом, это частично обусловлено снижением количества Pdgfra, обеспечиваемое за счет вызываемого старением увеличения miR-34a (Tugay et al. 2015). Становится ясным, что состояние питания, неправильное питание и плодное программирование влияют на состояние зрелости β-клеток. Однако, как это перенести на человека и питание человека, в частности на детскую формулу зависимости от питания грудным молоком, неизвестно.