Посещений:
НЕЙРОГЕНЕЗ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ ВЗРОСЛЫХ



Механизмы и значение

The role of neurogenesis during development and in the adult brain
Xing Jin
Eur J Neurosci. (EJN) Volume 44, Issue 6 September 2016 Pages 2291-2299

Neural stem cells (NSCs) give rise to neurons during development. NSCs persist and neurogenesis continues in restricted regions of postnatal and adult brains. Adult-born neurons integrate into existing neural circuits by synaptic connections and participate in the regulation of brain function. Thus, understanding NSCs and neurogenesis may be crucial in the development of new strategies for brain repair. Here, we introduce the lineage of NSCs from embryonic to adult stages and summarize recent studies on maturation and integration of adult-born neurons. We also discuss the regulation and potential functions of adult neurogenesis in physiological and pathological conditions.
Нейрогенез определяется, как процесс генерации новых нейронов из нейральных стволовых клеток (NSCs) или клеток предшественников. Считалось, что NSCs истощаются и нейрогенез затухает после рождения. Но были обнаружены вновь сгенерированные dentate granule cells (DGCs) (Altman & Das, 1965) и мультипотентные NSCs в головном мозге взрослых млекопитающих (Reynolds & Weiss, 1992). появились убедительные доказательства, что NSCs сохраняются в течение жизни взрослых у почти всех изученных животных, включая человека (Lindsey & Tropepe, 2006; Bergmann et al., 2015). NSCs взрослых сохраняют пролиферативную способность и продолжают генерировать глию и нейроны в двух канонических местах [субвентрикулярная зона (SVZ) из латеральной вентрикулярной и субгранулярной зоны (SGZ) в dentate gyrus (DG) гиппокампа] и в неканонических сайтах (sтаких как неокортекс, полосатое тело и гиппокамп) (Feliciano et al., 2015; Inta et al., 2015).

Lineage of NSCs: from embryonic to adult stages


Нейроэпителиальные (NEP) стволовые клетки с типичными эпителиальными признаками пролиферируют и генерируют нейроны в эмбриональной нервной трубке во время ранних ст. развития головного мозга млекопитающих. Нервная трубка закрывается и NSCs ограничиваются вентрикулярной зоной, где клетки радиальной глии (RGCs) становятся главными нейральными предшественниками (Anthony et al., 2004). RGCs экспрессируют белок промежуточных филамент nestin, обладающий способность к самообновлению и способный давать начало нейронам и глие (Hartfuss et al., 2001). Имеется связь, но и некоторые отличия между двумя самостоятельными типами клеток: RGCs рассматриваются как удлиненные NEP клетки в соответствии с их морфологией (Alvarez-Buylla et al., 2001); RGCs экспрессируют в основном маркеры астроглии, такие как glial fibrillary acidic protein (GFAP), astrocyte-specific glutamate transporter (GLAST) и brain-lipid-binding protein (Levitt & Rakic, 1980; Hartfuss et al., 2001; Kriegstein & Gotz, 2003); а клеточная судьба RGCs ограничена по сравнению с NEP клетками. которые не обнаруживают глиальных характеристик. Gotz & Huttner (2005) произвели детальное сравнение свойств клеток NEP и RGCs. Во время поздних ст. нейрогенеза, SVZ, формируемая базальными предшественниками (BPs) возникает на внешней поверхности вентрикулярной зоны (Noctor et al., 2007). BPs, которые могут генерировать только два симметричных нейрона, безусловно, ограничены по сравнению с RGCs. Haubensak et al. (2004) показали, что BPs являются главным источником кортикальных нейронов. В ходе всего развития головного мозга предшественники нейронов и нейроны возникают сначала, чтобы сформировать сложные нейрональные связи (circuitry), затем глиальные предшественники зарождаются вместе с астроцитами, для поддержания функции нейронов и регуляции метаболической активности; наконец, формируются олигодендроциты (McConnell, 1995; Timsit et al., 1995; Rao & Mayer-Proschel, 1997). Эти процессы показывают, что нейрогенез и глиогенез происходят в разные периоды развития. Т.о., судьба NSCs строго контролируется с помощью динамических программ, связанных со временем.
Нейральные стволовые клетки постнатально сохраняются в SVZ и SGZ в течение всей жизни. Эти клетки остаются в основном молчащими и подвергаются пролиферации и дифференцировке в основном в нейроны после активации внешними и/или внутренними сигналами. Покоящиеся NSCs в SVZ взрослых, известные как B клетки, дают активно пролиферирующие временно умножающиеся клетки (C клетки), которые затем генерируют нейробласты (A клетки). Клетки A мигрируют цепочками в ростральном миграторном потоке (RMS) в направлении обонятельных луковиц (OB), где вновь сгенерированные клетки дифференцируются в зрелые промежуточные нейроны. Помимо OB нейронов, SVZ B клетки генерируют олигодендроциты посредством промежуточных предшественников в соседнем мозолистом теле. Несмотря на их свойства NSC, B клетки обнаруживают множество характеристик астроцитов, такие ка экспрессия GFAP, GLAST и др. маркеров астроглии. В SGZ взрослых, NSCs генерируются из RGCs, известных как радиальные астроциты, которые косвенно продуцируют нейроны. Эти NSCs сначала дают клетки промежуточных предшественников, которые становятся источником нейробластов. Нейробласты генерируют незрелые нейроны, которые мигрируют во внутренний слой гранулярных клеток (GCL) и затем дифференцируются в DGCs в гиппокампе. Радиальные астроциты генерируют также астроциты; однако, могут ли они продуцировать олигодендроциты in vivo остается неясным (Kriegstein & Alvarez-Buylla, 2009; Ming & Song, 2011).
С эмбрионального до взрослого периода NSC, по-видимому, содержатся внутри клона NEP клеток-RGC-астроцитов (Alvarez-Buylla et al., 2001). NSCs подвергаются симметричным и асимметричным делениям, чтобы осуществить самообновление и дифференцировку (Fig. 1). NEP клетки сначала подвергаются симметричным пролиферативным делениям, приводя к драматической экспансии нервной системы. Во время первой фазы нейрогенеза, каждая NEP клетка генерирует нейроны посредством симметричных делений (два нейрона) или асимметричных делений (одна NEP клетка, один нейрон), возможно с возникновением BP в качестве промежуточных клеток (Haubensak et al., 2004; Gotz & Huttner, 2005). Постепенно увеличивающиеся характерные для астроглии признаки у мышей появляются с 10-го дня эмбриогенеза, когда возникают RGCs из NEP клеток путем прямой трансформации или асимметричных делений с одновременной генерацией нейронов (Noctor et al., 2002; Gotz & Huttner, 2005; Kriegstein & Alvarez-Buylla, 2009). На пике нейрогенеза, т.е. на 14-16 день эмбриогенеза, RGCs подвергаются преимущественно двум типам асимметричных делений (одна RGC, и один нейрон) или дифференциального деления (одна RGC, один BP). Кроме того, RGCs могут делиться симметрично, чтобы генерировать два BPs во время ранних ст. нейрогенеза или двух нейронов во время поздних ст. нейрогенеза (Zhong & Chia, 2008). BPs мигрируют в SVZ и вносят вклад в нейрогенез за счет симметричных делений, каждое из которых дает два нейрона или два дополнительных BPs (Noctor et al., 2004). В конце эмбрионального развития остается субпопуляция из RGCs. Эти RGCs превращаются во взрослые SVZ астроциты и в SGZ радиальные астроциты, которые продолжают функционировать как NSCs во взрослом головном мозге. Мало известно относительно двух типов астроцитов, обладающих, сходными внутренне присущими свойствами, и что делает астроциты со свойствами, отличающими их от классической астроглии. Однако, достигнут некоторый прогресс в изучении механизмов, регулирующих дифференцировку NSC, связанных с энергетическим метаболизмом (Rafalski & Brunet, 2011) и ремоделированием хроматина (Juliandi et al., 2010) в детерминации NSC.



Figure 1. A view of the relationship between NE, RG, BP and N during neurogenesis. NE, neuroepithelial cells; RG, radial glial cells; BP, basal progenitors; N, neurons.

Maturation and integration of adult-born neurons in SVZ and SGZ


SVZ


Вновь сгенерированные нейробласты из SVZ B клеток мигрируют с RMS до OB, которые состоят из GCL, mitral cell layer (Mi), external plexiform layer (EPL) и glomerular layer (GL). Большинство новорожденных клеток в конечном итоге дифференцируются в ингибирующие гранулярные клетки (GCs) в GCL, а меньшая часть становится periglomerular cells (PGCs) в GL, оба типа являются локальными промежуточными нейронами (Lois & Alvarez-Buylla, 1994; Lepousez et al., 2013). PGCs подразделяются на три подтипа. Развитие PGCs трудно изучать из-за их разнообразия и потому, что они составляют небольшую пропорцию. Поэтому мы рассмотрим главным образом данные по созреванию GC. Вновь возникшие GCs обладают измененной морфологией и образуют входящие и исходящие синапсы во время процесса созревания и интеграции. Во-первых, новорожденные клетки в SVZ мигрируют вдоль RMS в кору OB во время первой недели после рождения и клетки поддерживают типичную морфологию мигрирующих нейробластов в этот период (Petreanu & Alvarez-Buylla, 2002). Затем между днем 7 и 13, новые GCs завершают свою миграцию в GCL, начинается в них рост апикальных и базальных дендритов, а апикальные дендриты вытягиваются за пределы Mi (Petreanu & Alvarez-Buylla, 2002). Приблизительно на 10-й день, новые GCs начинают приобретать ингибирующие синаптические контакты (Carleton et al., 2003). Эти GCs начинают воспринимать возбуждающие синаптические импульсы в проксимальной части апикальных дендритов вплоть до 14 дня после рождения (Kelsch et al., 2008). Возбуждающие синапсы в проксимальном домене достигают своей финальной плотности на 17-й день, когда немногие синапсы появляются в базальных дендритах и дистальных доменах (Kelsch et al., 2008). Синапсы на базальных и дистальных доменах достигают свой финальной плотности на 28-й день и формирование синапсов в основном завершается к этому времени (Kelsch et al., 2008). GCs в OB лишены аксонов и их продукты выделяются двунаправленными dendrodentritic синапсами, которые находятся между боковыми дендритами принципиальных нейронов (mitral и tufted cells) и дистальными доменами GC апикальных дендритов внутри EPL (Sakamoto et al., 2014a). Эти двунаправленные синапсы получают глютаматергические импульсы от принципиальных нейронов и высвобождают γ-aminobutyric acid (GABA) обратно в тот же самый нейрон (Sakamoto et al., 2014a). Активность приниципиальных нейронов регулируется с помощью GCs посредством двунаправленных синапсов. GABA из GCs может индуцировать локальное подавление принципиальных нейронов в OB (Chen et al., 2000). Половина из вновь образованных GCs у грызунов устанавливает стабилизированные синаптические связи внутри OB circuits и вносит вклад в функцию обоняния (Sakamoto et al., 2014b) (Fig. 2).

Figure 2.

Mechanisms of adult neurogenesis in the SVZ.


SGZ


У взрослых в SGZ радиальные астроциты в основном генерируют DGCs. Детерминация нейронального фенотипа происходит высокими темпами, но созревание длительный процесс, требующий нескольких недель у мышей. Во время первой недели после рождения радиальные астроциты дают незрелые нейроны, которые в основном располагаются в SGZ. Ранние незрелые нейроны лишены синаптических реакций, но могут быть активированы с помощью окружающих GABA, исходя из присутствия рецепторов нейротрансмиттеров в плазмалемме (Ge et al., 2006). Во время 2-й недели после рождения возникшие у взрослых DGCs развиваются далее и удлиняют свои апикальные дендриты посредством GCL до среднего молекулярного слоя. Однако, эти DGCs остаются морфологически и физиологически отличными от зрелых DGCs; Напр., первые лишены дендритных шипов, которые являются главными местами постсинаптических сайтов для получения глютаматергических импульсов. Более того, эти незрелые DGCs получают GABAergic синаптические импульсы от промежуточных нейронов и затем возбуждаются благодаря высокой концентрации цитоплазматического chloride, поскольку GABA является главным ингибирующим нейротрансмиттером в зрелых нейронах (Owens & Kriegstein, 2002; Esposito et al., 2005; Ge et al., 2006; Zhao et al., 2006). Кроме того, новые DGCs протягивают свои аксоны в CA3 на 11-й день и устанавливают эфферентные синапсы только со стволами дендритов в CA3 пирамидальных клетках после 2-х недель (Faulkner et al., 2008). Во время третьей недели после рождения новые нейроны с тщательно организованными веточками дендритов появляются как у зрелых DGCs. Обнаруживаются также шипы на дендритах на 16-й день и формируются глютаматергические возбуждающие соединения между этими шипами и волокнами афферентного аксона в entorhinal perforant пути приблизительно спустя 2 дня; эти характеристики отражают переключение с GABA-индуцированного возбуждения на ингибирование (Ben-Ari, 2002; Toni et al., 2007). Переход от GABA-обеспечиваемых действий обусловлен изменениями во внутриклеточной концентрации хлоридов ([Cl]i). [Cl]i регулируются с помощью ранней экспрессии NKCC1 (Na+-K+-2Cl- co-transporters), которые увеличивают [Cl]i, а позднее экспрессии KCC2 (K+-Cl- co-transporters), которые снижают [Cl]i (Ben-Ari, 2002; Ge et al., 2006). Между 4 и 8 неделями новые нейроны постепенно формируют морфологически зрелые афферентные и эфферентные соединения. С одной стороны, плотность шипов быстро увеличивается во время 4-й недели и продолжает увеличиваться вплоть до 56-го дня после рождения, когда достигается плато. С др. стороны, бутоны мшистых волокон (mossy) из новых DGCs формируют синаптические контакты в основном с дендритными шипами, но не со стволами дендритов, в CA3 пирамидальных клетках на 4-й неделе. Эти синапсы морфологически неотличимы от тех, что образуются между зрелыми DGCs и CA3 пирамидальными нейронами на 8-й неделе (Zhao et al., 2006; Faulkner et al., 2008; Toni et al., 2008). Однако, дальнейшие структурные модификации на новорожденных нейронах, такие как изменения формы шипов, появляются спустя месяцы (Zhao et al., 2006) (Fig. 3).

Figure 3.

Mechanisms of adult neurogenesis in the SGZ.


Activity-dependent regulation of adult neurogenesis


Внешние стимулы, такие как физические упражнения и конитивная стимуляция, могут регулировать процесс продукции нейронов у взрослых, их миграцию, созревание и выживание. Физические упражнения, неспецифические стимулы, усиливают пролиферацию клеток предшественников, тогда как обогащенная среда, преимущественно с более специфической активностью, способствует жизнеспособности новорожденных клеток (Kempermann, 2015a). Модуляция нейрогенеза предоставляет возможность структурной и функциональной пластичности в головном мозге взрослых и представляет собой потенциальную терапевтическую мишень для репарации головного мозга. Среди молекулярных механизмов, которые обеспечивают адаптацию, передача сигналов нейротрансмиттерами играет жизненно важную роль в регуляции зависимой от активности. Нейроны, рожденные у взрослых, уже чувствительны к нейротрансмиттерами, ещё до интеграции в существующие связи (circuitry).
Спонтанные деполяризации в нейробластах в SVZ взрослых может индуцировать высвобождение нейротрансмиттера GABA с помощью не везикулярного механизма. GABA из окружения нейробластов подавляют пролиферацию GFAP-экспрессирующих предшественников (известны также как SVZ астроциты) путем активации GABAA рецепторов (GABAARs) (Liu et al., 2005). Мигрирующие в RMS нейробласты экспрессируют функциональные N-methyl-D-aspartate рецепторы (NMDARs) (Platel et al., 2010) и GABAARs (Pathania et al., 2010). NMDARs, активированные с помощью глютамата из SVZ астроцитов не влияют на миграцию нейробластов, но они являются критическими для жизнеспособности нейробластов во время их миграции в OB (Platel et al., 2010). Platel et al. (2008) продемонстрировали, что нейротрансмиттер глютамат снижает миграцию нейробластов путем тонической активации рецепторов для kainate. Внешне-средовые GABA в RMS, высвобождаемые из нейробластов также замедляют скорость миграции, действуя на вне-синаптические GABAARs (Bolteus & Bordey, 2004). После достижения центра OB, рожденные у взрослых нейроны начинают мигрировать радиально, чтобы достичь или GCL или GL. Как только OB-GCs достигают своего финального положения, они сначала приобретают GABAergic синапсы, появляющиеся только на дендритах и телах клеток в GCL, что сопровождается глютаматергическими импульсами от митральных клеток и centrifugal волокон (Carleton et al., 2003). Pallotto et al. (2012) доказали, что ранние GABAergic синапсы играют критическую роль в структурном созревании новорожденных OB-GCs и в образовании глютаматергичеких синапсов, т.к. блокада GABAergic синаптической передачи сигналов нарушает рост дендритов, снижает плотность шипов и приводит к образованию немногих неправильно расположенных синапсов. Более того, афферентная GABAergic трансмиссия необходима для зависимой от активности регуляции структурной пластичности (Pallotto et al., 2012). Развитие глютаматергических синапсов оказывает незначительный эффект на формирование дендритов, синаптогенез и созревание GABAergic синаптических импульсов, но, по-видимому, участвует в зависимой от активности регуляции нейрогенеза в SVZ (Kelsch et al., 2012).
Нейрогенез во взрослом гиппокампе состоит из 4-х фаз: фаза клеток предшественников, ранняя фаза выживания, фаза пост-митотического созревания и поздняя фаза выживания (Kempermann et al., 2015b). В фазе клеток предшественников, внешние GABA, высвобождаемые из parvalbumin-экспрессирущими (PV+) промежуточными нейронами, способствуют молчанию взрослых dentate RGCs (типа 1 клетки) путем активации γ2 субъединицу содержащих GABAARs (Song et al., 2012). Dentate RGCs генерируют промежуточные клетки предшественники (типа 2 клетки), которые реагируют на физиологические стимулы усилением клеточной пролиферации и экспансии. Типа 2 клетки экспрессируют функциональные GABAARs и получают синаптические импульсы от GABAergic промежуточных нейронов гиппокампа (Tozuka et al., 2005). Активация синаптической передачи GABAergic сигналов может участвовать в управлении типа 2 клетками, чтобы дифференцировать их в нейроны и способствовать раннему выживанию (Tozuka et al., 2005; Dieni et al., 2013). Если новорожденные клетки выживают в течение первых 2-х недель, то они, по-видимому, стабильно интегрируются в существующие нейральные сети (circuits) на очень длительное время. Однако, это происходит не всегда. Отсутствие функциональных NMDARs в результате нокаута гена снижает жизнеспособность новых нейронов спустя 3 недели после их рождения (Tashiro et al., 2006); это указывает на исключительную роль NMDARs для позднего выживания. Т.о., GABAergic и glutamatergic передача сигналов может быть необходима для выживания клеток, которая регулируется зависимым от активности способом (Tashiro et al., 2007; Anderson et al., 2011). Во время фазы созревания, новорожденные DGCs удлиняют свои дендриты и аксоны, образуют шипы и получают glutamatergic и подавляющие GABAergic импульсы. Такие DGCs получают glutamatergic импульсы сначала от мшистых (mossy) клеток, затем от медиальных или латеральных perforant path аксонов entorhinal кортикальных нейронов (Scharfman & Bernstein, 2015). Глютаматергические импульсы посредством NMDARs не влияют на формирование дендритов у новорожденных нейронов в DG (Platel & Kelsch, 2013), но повышают синаптическую пластичность новых DGCs в течение критического периода (Ge et al., 2007). Более того, нейротрансмиссия GABA может играть важную роль в развитии древа дендритов (Pallotto & Deprez, 2014).
Помимо GABA и glutamate, обнаружены и др. нейротрансмиттеры в двух нейрогенных зонах (Lepousez et al., 2015). Напр., новорожденные GCs в OB и DG получают не-синаптические serotonergic и noradrenergic центростремительные волокна от дорсальной линии соединения и локуса coeruleus, соотв. Более того, новые DGCs получают синаптические cholinergic импульсы от медиальной перегородки и диагональной полосы Broca. Berg et al. (2013) рассматривают детально эффекты этих нейротрансмиттеров на нейрогенез у взрослых. сигналов

Adult neurogenesis and learning and memory


Декады исследований (Ming & Song, 2005, 2011; Zhao et al., 2008; Braun & Jessberger, 2014) продемонстрировали, что нейрогенез в гиппокампе играет важную роль в процессах обучения и памяти. Нейрогенез в гиппокампе может быть модулирован внешними факторами, что коррелирует с познавательными функциями. Напр., жизнь в обогащенной среде увеличивает жизнеспособность незрелых нейронов, моложе 3-х недель (Tashiro et al., 2007). Физические упражнения, такие как добровольный бег, могут способствовать пролиферации клеток SGZ у взрослых животных и восстанавливать нарушенный нейрогенез в гиппокампе (van Praag et al., 1999a; Lafenetre et al., 2010). Оба эти воздействия могут улучшать процессы обучения и памяти (van Praag et al., 1999b; Bruel-Jungerman et al., 2005). Кроме того, обучение, зависимое от гиппокампа, может регулировать SGZ нейрогенез более сложным способом. Разные состояния созревания новорожденных DGCs и разные фазы обучения в Morris Water Maze (MWM) могут позитивно или негативно влиять на нейрогенез в гиппокампе. Напр., обучение в MWM способствует выживанию 7-дневных нейронов в SGZ, но вызывает апоптоз у 3-дневных новорожденных нейронов (Dupret et al., 2007). При ранней фазе MWM тренировки не влияют на пролиферацию клеток; напротив, на поздней фазе увеличивают пролиферацию нейральных предшественников и вызывают апоптоз новых клеток, сгенерированных в ранней фазе (Dobrossy et al., 2003).
Накапливаются доказательства, указывающие на то, что средовые факторы, коррелирующие с познавательной способностью, могут регулировать нейрогенез в гиппокампе. Однако, приводит ли устранение нейрогенеза у взрослых к нарушению познавательной способности, остается неопределенным и нуждается в дальнейших наблюдениях. Разработано несколько подходов для подавления продукции новых нейронов у взрослых животных; эти подходы включают воздействия анти-митотическими лекарствами, иррадиацией и токсинов, управляемых специфическими промоторами (Lazarov et al., 2010). Экспериментальные наблюдения относительно прямых корреляций между нейрогенезом в SGZ и познавательной способностью дали противоречивые результаты, которые могли быть обусловлены использованием разных животных (возраст, пол и вид), образцами поведенческих тестов (пространственная память, рабочая память, распознавание объектов, распознавание места, состояние страха и способ разделения ), и методов устранения нейрогенеза (Saxe et al., 2007; Deng et al., 2009; Suarez-Pereira et al., 2015; детальный обзор Abrous & Wojtowicz, 2015).
Несмотря на менее ясную роль нейрогенеза в SVZ, растут доказательства, указывающие на взаимосвязь между нейрогенезом в OB и обонянием, которое важно для грызунов в поиске пищи, обнаружении угрозы и распознавании своих потомков. Обонятельное дискриминационное обучение улучшает жизнеспособность новорожденных нейронов (Alonso et al., 2006). Напротив, подавление сенсорных восприятий вызывает апоптоз новорожденных GCs и periglomerular нейронов (Mandairon et al., 2006). Исследователи изучили также роль нейрогенеза в SVZ для обоняния, используя методы снижения или устранения нейрогенеза в SVZ, и наблюдали нарушения перцептивного обучения и обонятельной памяти; это указывает на возможную позитивную роль SVZ нейрогенеза для обоняния (Lazarini & Lledo, 2011).

Hippocampal neurogenesis and mood disorders


Нейрогенез в гиппокампе играет центральную роль в регуляции эмоционального поведения: (1) стрессы, которые способны усиливать депрессию у грызунов и людей, снижают пролиферацию клеток в SGZ и вызывают гибель клеток и усадочную деформацию дендритов (Mahar et al., 2014); (2) получение изображений с помощью магнитного резонанса показало уменьшение объема или потерю нейронов в гиппокампе пациентов в депрессии (Fotuhi et al., 2012); (3) антидепрессанты могут не только увеличивать количество ранних предшественников в гиппокампе, но и восстанавливать нейрогенез после стресса (Boldrini et al., 2012); и (4) нейрогенез в гиппокампе необходим для антидепрессантной активности imipramine и fluoxetine (Santarelli et al., 2003). Однако, некоторые исследования обнаруживают противоречащие результаты. Напр., некоторые поведенческие эффекты fluoxetine не зависят от SGZ нейрогенеза (David et al., 2009), а прямое устранение нейрогенеза не всегда вызывает подобные депрессии эффекты (Hanson et al., 2011). Eisch & Petrik (2012) полагают, что различия обусловлены разнообразием и динамичностью факторов, регулирующих нейрогенез.

Adult neurogenesis and stroke


Инсульты изучали у грызунов в основном с использованием двух типов модельных животных, а именно глобальная или фокальная церебральная ишемия; с билатеральной закупоркой общих каротидных артерий и односторонней закупоркой средней церебральной артерии, соотв. Исследования показали, что глобальная и фокальная ишемия может усиливать пролиферацию предшественников в SGZ и SVZ взрослых (Jin et al., 2001; Tonchev et al., 2003). Однако, большинство новорожденных клеток подвергается апоптозу в течение первых 2-х недель. Поэтому улучшение жизнеспособности новых клеток может быть ключевой стратегией, способствующей нейрогенезу после инсульта. Ишемией индуцированные SVZ предшественники обнаруживаются не только в OB, но и также мигрируют в поврежденные полосатое тело и кору (Zhang et al., 2001; Yamashita et al., 2006). Предшественники из заднего periventricle рядом с гиппокампом могут мигрировать в ишемией поврежденный регион CA1 (Nakatomi et al., 2002). Следовательно, ишемией индуцированные новорожденные клетки могут мигрировать в поврежденные области, а кровеносные сосуды, по-видимому, наводят миграцию (Lindvall & Kokaia, 2015). Возникает вопрос, действительно ли мигрирующие клетки развиваются в ишемических областях и замещают потерянные нейроны, создавая новые сосединения. Исследователи продемонстрировали, что клетки предшественники мигрируют в поврежденные регионы и дифференцируются в зрелые нейроны полосатого тела и гиппокамные CA1 пирамидальные нейроны, которые интегрируются в сущестуующие нервные сети (Arvidsson et al., 2002; Nakatomi et al., 2002). Однако, поврежденный кортекс д. не только иметь поддерживающие микроусловия для дифференцировки и интеграции вновь сгенерированных клеток, которые редко экспрессируют маркеры зрелых нейронов на своих поздних ст. развития (Arvidsson et al., 2002; Yamashita et al., 2006). В целом механизмы, участвующие в нейрогенезе, вызванном инсультом, включают пролиферацию нейрональных стволовых клеток и клеток предшественников, выживание новорожденных нейронов и миграцию новых нейробластов в поврежденные области, а также дифференцировку и функциональную интеграцию новых нейронов. Некоторые подходы, которые способствуют или устраняют нейрогенез, ассоциированы с функциональными последствиями после инсульта. Напр., использование erythropoietin (Wang et al., 2004) и трансплантаций NSC (Tang et al., 2014), которые способствуют нейрогенезу после инсульта, ассоциированы с улучшением поведенческого восстановления. Wang et al. (2012) установили, что условное устранение нейрогенеза увеличивает объем потери головного мозга спустя 12 недель после перевязки дистальной средней церебральной артерии и ухудшает пост-ишемический нейро-поведенческих дефицит в течение первых 8 недель; эти поведенческие отклонения устранялись на 12-й неделе и сопровождались восстановлением нейрогенеза. Следовательно, ишемией вызываемый нейрогенез играет позитивную роль в обеспечении функционального восстановления после инсульта.

Adult neurogenesis and Alzheimer's disease


Болезнь Алцгеймера (AD) это, прежде всего, прогрессивная потеря нейронов, сопровождаемая потерей памяти и познавательной способности (Goedert & Spillantini, 2006), это может быть предсказано по чувствительности обоняния и различию запахов (Suzuki et al., 2004; Wesson et al., 2010). По мере прогрессирования болезни нейропатологические характеристики AD - нейрофибриллярные узелки и старческие бляшки - появляются сначала в parahippocampal регионах и могут распространяться на весь гиппокамп (Goedert et al., 1991; Braak & Braak, 1996). Нейрофибриллярные узелки вызываются избыточным фосфорилированием и агрегацией нейронального ассоциированного с микротрубочками белка tau (Geschwind, 2003). Старческие бляшки это в основном отложения amyloid-β (Aβ) 1-42, который менее растворим, чем два др типа Aβ, а именно Aβ1-40 и Aβ25-35. Aβ1-40 (основной секретируемый Aβ), а Aβ1-42 высвобождается из amyloid precursor protein (APP) с помощью β и γ secretases, а γ secretase была идентифицирована как presenilins (PS1 и PS2) (Selkoe, 2001; Nicolas & Hassan, 2014). Гены, кодирующие APP, PS1 и PS2 участвуют в возникновении семейной AD, и мутации в этих генах могут увеличивать продукцию Aβ1-42 (Lithner et al., 2011). Наблюдения показывают, что трансгенные мыши с мутантными APP и PS1 обнаруживают нарушения нейрогенеза в SVZ и SGZ уже в 2-мес. возрасте и это происходит раньше, чем возникают отложения Aβ и потеря памяти; следовательно, нарушения нейрогенеза могут частично инициировать нейропатологию AD (Demars et al., 2010). Др. сообщение подтверждает, что двойной нокаут PS1 и PS2, по-видимому, усиливает нейрогенез на ранних стадиях нейродегенерации, возможно срабатывает механизм само-репарации, но новорожденные клетки индуцируются. чтобы погибнуть на более поздних стадиях, приводя в конечном итоге к нарушениям нейрогенеза (Chen et al., 2008). Более того, трансгенные мыши с мутантным APP обнаруживают повышенную пролиферацию и дифференцировку в DG (Jin et al., 2004). В целом исследования влияния APP, PS1, PS2 и избыточного фосфорилирования tau на нейрогенез у взрослых дали противоречивые результаты (Lazarov & Marr, 2010; Mu & Gage, 2011).
Лежащие в основе, механизмы связанных с AD аномалий нейрогенеза исследовали на модельных животных. Sun et al. (2009) наблюдали эффекты Aβ на новорожденные нейроны у hAPP-J20 трансгенных мышей, которые продуцировали повышенные количества Aβ. Они продемонстрировали, что избыточная ранняя GABAergic стимуляция у hAPP-J20 трансгенных мышей приводила к ускоренной дифференцировке юных нейронов, возникающих у взрослых (18-21 день), которые обладали более длинными дендритами, высокой плотностью шипов и более сильной синаптической реакцией. Однако, эти нейроны обнаруживали морфологические и функциональные дефициты, когда они становились старше (после 28 дней), а реннее воздействие picrotoxin (антагонистом GABAAR) могло устранять онтогенетические дефициты (Sun et al., 2009). Следовательно, связанные с AD аномалии в нейрогенезе могут быть обусловлены Aβ-индуцированным увеличением GABAergic нейротрансмиссии или дисбалансом между нейротрансмиссией GABAergic и glutamatergic сигналов в гиппокампе. Кроме того, apolipoprotein E4, главный из известных факторов риска AD, подавляет нейрогенез в гиппокампе путем нарушения функций GABAergic промежуточных нейронов (Li et al., 2009).
Функциональное значение нейрогенеза у взрослых при AD остается неясным. Bolognin et al. (2012) установили, что peptide 6 устраняет нарушения познавательной способности у I2NTF-CTF крыс, у которых обнаруживается потеря синапсов, аномальное избыточное фосфорилирование и агрегация tau, и нарушается пространственно ориентирование и рабочая память, путем усиления нейрогенеза в гиппокампе. Это указывает на то, что нейрогенез в гиппокампе улучшает познавательную функцию у модельных AD животных. Однако, др. исследование установило, что нейрогенез в DG не ассоциирует с улучшением памяти, т.к. 3,6'-dithiothalidomide, ингибитор синтеза TNF-α, предупреждает дефицит памяти и ослабляет увеличение нейрогенеза после инъекции Aβ1-42 пептида (Russo et al., 2012).

Concluding remarks


Over the past decades, significant progress has been made in the study of adult neurogenesis, such as the clearance of neural stem cell existence, neurons and glia production throughout life, maturation and functional integration of newborn neurons, and its available regulation by many factors. Nevertheless, many question remain. For example, what controls prolonged neuronal development in adult compared with embryo? Is the fact that SVZ and SGZ neurogenesis generate different neuronal subtypes due to differences in intrinsic properties or the extrinsic environment of progenitors? How can we establish functional connectivity and avoid aberrant integration of newborn neurons in the adult brain? What is the precise role of adult neurogenesis under normal and abnormal conditions? Elucidating the basic regulatory mechanisms as well as the functions of adult neurogenesis in physiological and pathological conditions will facilitate the development of novel strategies for investigating neurological disorders in humans. Stem cells have been extensively investigated to repair damaged adult brain, by using either endogenous stem cells or transplanted exogenous stem cells. However, the strategy faces significant challenges, such as improving the survival and migration of transplanted cells, inducing NSCs to generate more neurons and understanding the process of how new neurons integrate into the complex neural circuits. The prospects of functional repair of the damaged brain are worthy of further investigation.