Schematic diagram of mouse embryonic development on the indicated days. Bottom: The mevalonate pathway produces farnesyl diphosphate for cholesterol synthesis, protein geranylgeranylation and protein farnesylation. The farnesylation of various proteins, including small G proteins and the nuclear protein Lamin B1, triggers primitive streak formation. Statins inhibit the induction of primitive streak genes by suppressing protein farnesylation. Consistent with our observations, Hmgcr KO mice and FTase KO mice are embryonic lethal at E8.5 and E7.5, respectively.

Credit: Department of Developmental and Regenerative Biology, Medical Research Institute,TMDU

Сущетвует множество неясностей, как делящиеся клетки эмбриона управляются, чтобы располагать себя соотв. образом на каждой ст. эмбрионального развития. Исследователи из Tokyo Medical and Dental University (TMDU) выявили метаболический путь образования первичной полоски, важный для развития эмбриона.

После оплодоттворения яйцо повторно подвергается клеточным делениям, приводя к образованию клетками массы из 2, 4, 8, 16, 32 клеток и т.д. Однако, для развития в полностью сформированный эмбрион этот ком д. подвергнуться процессу гаструляции, при этом он трансформируется в полую, похожую на мяч , трехслойную структуру. Для инициации гаструляции требуется первичная полоска.

Чтобы пролить свет на образование первичной полоски исследователи применили инструмент, который использует кластеры эмбриональных стволовых клеток мыши, чтобы воспроизвести развитие эмбриона. Используя воздействие широкого круга химических соединений на эти воспроизводимые эмбрионы, они идентифицировали ряд соединений, которые останавливают эмбриональные клетки от нормального развития и дифференцировки. Некоторые из соединений блокировали функционирование mevalonate пути, поэтому исследователи попытались определить, как этот метаболический путь связан с первичной полоской.

"Когда мы применили лекарства статины, которые обычно используются для снижения уровней холестеина, к эмбрионам имитататорам, то они прекращали нормальную дифференцировку в кардиомиоциты во время, соответствующее формированию первичной полоски," говорит один из соавторов Ruoxing Yu. "Вмешательство в mevalonate путь в этом случае приводило к снижению жизнеспособности эмбрионов."

Эквивалентыные эксперименты на рыбках подтвердили, что эмбриональное развитие останавливается при блокировании mevalonate пути. Исследователи обратились затем к специфическим эффектам этого блокирования. Они установили, что оно вызывает прекращение одной из формы модификации белка, наз. farnesylation; особенно в отношении белка, наз. lamin-B. Это было подтверждено путем переключения экспрессии lamin-B вкл. или выкл. у эмбрионов имитаторов, это влияло на экспрессию др. белкового маркера, специфически экспрессирующегося в первичной полоске.

Это участие mevalonate пути и farnesylation ламина в формировании первичной полоски помогло понять, как эмбрионы программируются к развитию стадии гаструляции. Это также важно из-за того, что лекарства статины широко использутся для снижения уровня холестерина, но использование этих лекарств у беременных женщин недопустимо. Полученные результаты проливают свет на то, как эти лекарства влияют на развитие эмбрионов.