Посещений:
НАРУШЕНИЯ МОРФОГЕНЕЗА ВОЛОС И ЗУБОВ



Роль TSPEAR

Mutations in TSPEAR, Encoding a Regulator of Notch Signaling, Affect Tooth and Hair Follicle Morphogenesis.
Peled A, Sarig O, Samuelov L, Bertolini M, Ziv L, Weissglas-Volkov D, et al.
PLoS Genet (2016), 12(10): e1006369. doi:10.1371/journal.pgen.1006369

Despite recent advances in our understanding of the pathogenesis of ectodermal dysplasias (EDs), the molecular basis of many of these disorders remains unknown. In the present study, we aimed at elucidating the genetic basis of a new form of ED featuring facial dysmorphism, scalp hypotrichosis and hypodontia. Using whole exome sequencing, we identified 2 frameshift and 2 missense mutations in TSPEAR segregating with the disease phenotype in 3 families. TSPEAR encodes the thrombospondin-type laminin G domain and EAR repeats (TSPEAR) protein, whose function is poorly understood. TSPEAR knock-down resulted in altered expression of genes known to be regulated by NOTCH and to be involved in murine hair and tooth development. Pathway analysis confirmed that down-regulation of TSPEAR in keratinocytes is likely to affect Notch signaling. Accordingly, using a luciferase-based reporter assay, we showed that TSPEAR knock-down is associated with decreased Notch signaling. In addition, NOTCH1 protein expression was reduced in patient scalp skin. Moreover, TSPEARsilencing in mouse hair follicle organ cultures was found to induce apoptosis in follicular epithelial cells, resulting in decreased hair bulb diameter. Collectively, these observations indicate that TSPEAR plays a critical, previously unrecognized role in human tooth and hair follicle morphogenesis through regulation of the Notch signaling pathway
Эктодермальная дисплазия - это группа нарушений, характеризующихся дефектами развития, затрагивающими ткани эктодермального происхождения [1]. Эти состояния означают разные комбинации аномалий кожи, ногтей, волос, зубов или конечностей, которые отличают разные подтипы ED [1]. Молекулярные основы многих из этих заболеваний расшифрованы, это привело к идентификации ряда сигнальных путей, ответственных за регуляцию онтогенеза эктодермальных тканей. Среди этих регуляторных систем сигнальный путь ectodysplasin/EDAR, регулирующий активность NFkappaB и участвующий в развитии зубов и волос [2], известен лучше всего и, как было установлено, участвует в патогенезе различных клинических форм hypohidrotic ectodermal dysplasia [3,4]. Дополнительные регуляторные факторы, участвующие в патогенезе ectodermal dysplasias включают p63, DLX3, MSX1 и WNT белки [5-8]. Наконец, структурные белки, такие как connexins и белки десмосом также участвуют в патогенезе ряда эктодермальных дисплазий [9,10].
Хотя одновременное присутствие аномалий волос и зубов является необычным среди эктодермальных дисплазий, таких как hypohidrotic ectodermal dysplasia (MIM305100) [11], neonatal ichthyosis-sclerosing cholangitis syndrome (MIM607626) [12], p63 синдромы [13] и alopecia-neurological defects-endocrinopathy (MIM612079) [14], оно редко наблюдается в отсутствие др. дефектов эктодермальных висцеральных органов. Здесь мы определяли молекулярные основы новой формы эктодермальной дисплазии из комбинации гипотрихоза скальпа и гиподонтии.

Discussion


Мы изучали новую форму эктодермальной дисплазии, характеризующуюся олигодонтией, алопецией и лицевым дисморфизмом, вызываемую мутациями TSPEAR. Физиологические функции TSPEAR в основном неизвестны. Он принадлежит семейству белков, демонстрирующих EAR домены, которые, как полагают, формируют структуру beta-propeller, скорее всего, чтобы обеспечить межбелковые взаимодействия [16]. Некоторые из этих белков были обнаружены в ассоциации с разными нейрологическими состояниями [16]. Мутация c.1728delC в TSPEAR , как полагают, вызывает врожденную нейро-сенсорную глухоту в одной семье и приводит к подавлению секреции TSPEAR [28]. Однако, эта мутация была идентифицирована в данном исследовании в гомозиготном состоянии у двух разных пациентов с гипотрихозом, гиподонтией и нормальным слухом (Fig 1A). Это наблюдение вместе с тем фактом, что мы идентифицировали три др. мутации в TPSEAR у др. пациентов с эктодермальной дисплазией и нормальным слухом подтверждает возможность, что глухота в предыдущей семье [28] может быть обусловлена совместным наследованием дополнительных генетических вариантов. Недавнее изучение ассоциаций продемонстрировало присутствие в геноме генетических вариаций в локусе гена TSPEAR для диаметра волокон у овец[29], что согласуется с диаметром волосяных луковиц, вызываемым подавлением TSPEAR в волосяных фолликулах мышей (Fig 4F).
Хотя детальный механизм действия TSPEAR во время морфогенеза зубов и волосяных фолликулов ещё предстоит выяснить, но наши данные подтверждают возможность, что TSPEAR регулирует передачу сигналов Notch, ключевого биологического пути, затрагивающего развитие многих эктодермальных тканей [23,30,31]. Хотя снижение экспрессии Notch, обусловленное мутациями nicastrin, было ассоциировано с воспалениями вокруг фолликулов [32], открытые проявления воспаления не наблюдались у пациентов, несущих мутации TSPEAR, возможно из-за того, что nicastrin может воздействовать на дополнительные мишени помимо Notch и/или передачи сигналов Notch в меньшей степени, чем мутации TSPEAR по сравнению с мутациями nicastrin. Подтверждением этой возможности является присутствие фолликулярных accentuation у наших пациентов (Fig 1D). Интересно, что количество известных мишеней для NOTCH, которые, как было установлено, затрагиваются при замалчивании TSPEAR (Fig 3B), оказались ранее ассоциированы с нарушениями, демонстрирующими аномальное развитие волос и зубов, включая oculo-dento-digital dysplasia syndrome (MIM257850), odonto-onycho-dermal dysplasia syndrome (MIM257980), p63 syndromes (MIM604292) и tricho-dento-osseous syndrome (MIM190320) , вызываемые мутациями в GJA1, WNT10A, TP63 и DLX3, соотв. [13,15,33-35]. Вместе эти данные выделяют группу наследуемых нарушений, имеющих общие фенотипические и патофизиологические признаки.