Фундаментальные механизмы, управляющие приобретением клетками качественных особенностей, при становлении мышечных клеток или нервных клеток изучены недостаточно. Многие болезни, включая рак, связаны с тем, что клетки идут по неправильному онтогенетическому пути во время созревания. Новое исследование из Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania показывает, что способность стволовых клеток дифференцироваться в кардиальные мышцы (и в расширительном смысле в др. типы клеток) зависит от того, какая порция генома доступна для активации, которая контролируется с помощью локализации ДНК в клеточном ядре.

"Основой данного исследования является понимание способности клеток отвечать на молекулярные сигналы правильно, чтобы становиться одним типом клеток или другим," говорит Rajan Jain. "Нам хотелось бы узнать, как это достигается шаг за шагом, поскольку стволовые клетки, способные становиться любым типом клеток тела, дают кардиальные мышечные клетки." Исследование о том, как контролируется столь быстро клеточная дифференцировка по мере их созревания, имеет важное значение для регенеративной медицины. Некоторые регионы генома недоступны для экспрессии, поскольку они упакованы плотно около внутренней мембраны клеточного ядра (ламины). Эти секвестрированные и молчащие регионы ДНК называются Lamin Associated Domains или LADs. Изучение клеток подтвердило, что специфические регионы молчащей ДНК на периферии помогают определять клеточные качественные особенности (identity). Напр., если гены нервных клеток удерживаются молчащими в LADs они не могут быть экспрессированы, так что клетки не могут стать нейронами. Однако, если гены сердечных клеток высвобождаются и доступны для экспрессии, как это происходит во время развития сердца, то тогда эти клетки становятся кардиальными мышцами. Цитологам известно уже давно, что некоторая часть ДНК обнаруживается вблизи внутренней ядерной мембраны, но значение этого оставалось неясным. "Наша работа подтверждает, что клетка предопределяет свои качественные характеристики путем хранения в отдалении в недоступном чулане критических генов и программ, необходимых для созревания клеток др. типа," говорит Jain. "Др. словами, клетка является 'тем' что она есть, т.к. замалчивает 'то', чем не является." Группа Penn установила, что эпигенетический энзим, наз. гистоновой деацетилазой (Hdac3) прикрепляет ДНК к периферии ядра. "Мы задались вопросом: вносит ли этот хореографический контроль доступности ДНК вклад в становление клеток определенного типа?" говорит Jain. Когда они удаляли Hdac3 из стволовых клеток во время дифференцировки клеток сердца, то незакрепленные в них регионы ДНК, содержащие специфичные для сердца гены, позволяли этим генам активироваться, что приводило к преждевременной слишком быстрой дифференцировке.

"Значение этого исследования далеко идущее ," говорит Epstein. "Способность контролировать то, как быстро клетка дифференцируется, чтобы сформировать кардиальную ткань или клетки др. типа, имеет важные последствия для регенеративной медицины."Кроме того, при многих болезнях, включая рак, клетки экспрессируют гены, которые они обычно не экспрессируют, это меняет их качественные особенности.

Исследование было также адресовано классической концепции для стволовых клеток и биологии развития, наз. "компетентностью" -- способностью клеток отвечать на свое окружение специфическим способом. Напр., некоторые клетки легких реагируют на сигаретный дым и становятся раковыми, тогда как др. - нет. Исследователи полагают, что эти различия могут быть обусловлены доступностью регионов генома, чтобы отвечать на химикалии, ассоцированные с сигаретным дымом, или из-за недоступности тех же самых генов в клетках, которые не реагируют на дым, которые устранены прочь в домены молчания на периферии ядра.

Ученые чтобы определить, являются ли эти изменения в доменах генома на периферии ядра, или молекулярные связи, удерживающие их там, ответственными за чувствительность к раку. Этот подход был также применен к др. болезням, таким как некоторые формы мышечной дистрофии, сердечная недостаточность и преждевременное старение обусловлены наследуемыми генетическими аномалиями ламины ядра. "Мы имеем целью определить действительно ли эти мутации приводят к аномалиям закрепления ДНК и изменениями экспрессии генов и к болезни."

В будущем исследователи планируют манипуляции с пространственной организацией ДНК, чтобы заставить клетки приобрести др. качественные особенности и выяснить какую роль это может играть в болезнях человека, связанных с потерей клетками специфических особенностей, включая диабет, болезнь Alzheimer's, формы сердечной недостаточности и рак. Группа также расширит свои исследования на пациентов с мутациями в компонентах ядерной ламины.