Гематопоэтические стволовые клетки (HSCs) обладают экстраординарной способностью само-обновляться и генерировать все клоны взрослых кровяных клеток. Эта способность продуцировать или распространять in vitro происходящие от пациента HSCs д. существенно улучшать исход заболеваний крови у пациентов, которые пока лечатся трансплантациями аллогенных HSC. Многие лаб. работают над идентификацией сигналов, необходимых для возникновения HSC в их нативном окружении, чтобы применять эти знания in vitro. Недавно несколько сигналов, известных как лежащие в основе классического воспаления, оказались важными регуляторами развития HSC.

Спецификация HSC происходит на ранних стадиях эмбрионального развития. Сложная сеть сигналов контролирует этот процесс. HSCs взрослых оснащены иммунными рецепторами (TLRs and NLRs), чтобы узнавать об инфекции и стрессовых сигналах. Они отвечают изменениями в экспрессии генов, продуцируя большие количества способствующих воспалению цитокинов, которые вносят вклад в миелоидную дифференцировку и в возникновение гематопоэза для защиты от возбудителя инфекции.

Способствующие воспалению сигналы и иммунные клетки необходимы, чтобы специфицировать HSCs у стерильных эмбрионов. Способствующие воспалению сигналы, как полагали, подавляют активность стволовых клеток; однако, эта концепция изменилась в последнее время благодаря доказательствам, что способствующие воспалению сигналы позитивно регулируют SCs при настройке репарации регенерации ткани [55]. Сложные процессы формирования и регенерации ткани после повреждений часто используют те же самые молекулярные пути передачи сигналов [56, 57]. Поэтому не является неожиданностью то, что способствующие воспалению сигналы регулируют формирование HSC. Недавно было установлено, что передача про-воспалительных сигналов обязательна для нормального возникновения HSCs. Кстати, TNF-α, IL-1β, IFNs, PGE2, TLR4, и NF-κB были идентифицированы в качестве регуляторов спецификации, возникновения и поддержания HSC. Имеется, однако, лишь субнабор известных про-воспалительных цитокинов. Несмотря на повышение нашего знания о том, как про-воспалительные цитокины регулируют формирование HSC, некоторые фундаментальные вопросы остаются (see Outstanding Questions). Следовательно, необходимо оценить др. способствующие воспалению сигналы, включая NLRs и inflammasome и дополнительные TLRs и интерлейкины, а также противо-воспалительные цитокины. Имеются указания на то, что др. способствующие воспалению факторы также могут быть важными для биологии HSC, исследования показали, что TLR2 и TLR9, среди прочих, экспрессируются во взрослых HSCs и CD34+ клетках пуповинной крови, соотв. [58, 59]. Более того, активация NLRP1a в периоды гематопоэтических стрессов пролонгирует цитопению, гипоплазию костного мозга и иммуносупрессию [60]. Однако, потенциальный вклад этих TLRs и NLRs во время развития HSC не был изучен. Миграция или возвращение домой (homing) являются важными свойствами HSCs, поскольку они располагаются в разных гематопоэтических тканях после их возникновения. В целом, хемокины играют важную роль в рекрутировании стволовых клеток в их ниши. В частности, для HSCs было показано. что IL-8, известен также как CXCL8, вызывает мобилизацию взрослых HSCs [61] и обеспечивает экспансию эмбриональных HSC у всех видов позвоночных [62, 63]. Принимая во внимание эти результаты, было бы интересно оценить также вклад др. хемокинов, таких как CCL2, CCL3 и CCL5 в контексте возникновения HSC.

Важно, что вклад иммунной системы в возникновение HSC не ограничивается продукцией воспалительных медиаторов. Скорее всего, разнообразные дополнительные роли иммунных клеток станут вскоре очевидными. Перед продукцией HSCs у эмбрионов позвоночных возникает несколько временных волн гематопоэза, дающих эритроциты, макрофаги и нейтрофилы [64, 65, 66]. Ищдавна считается, что эти примитивные миелоидные клетки могут помогать эмбриону защищаться от инфекции. Однако, развивающиеся эмбрионы в основном защищены от патогенов, происходящих от матки у млекопитающих или от хориона у рыб. Почему же тогда природа вооружила раннее развитие эмбрионов этими примитивными иммунными клетками? Единственным возможным объяснением может быть то, что эти ранние иммунные клетки играют роль в процессах развития. Возникает и второй интересный вопрос как примитивные макрофаги и нейтрофилы активируются, чтобы продуцировать и высвобождать эти способствующие воспалению цитокины во время развития. Имеется множество потенциальных пусковых механизмов во время нормального развития, стимулирующих их продукцию. Напр., благодаря быстрому росту тканей и органов, создаются локальные карманы гипоксии [67, 68, 69]; помимо апотоза [70], старения [71, 72, 73], и/или аутофагии это может приводить к активации иммунных клеток во время эмбриогенеза.

Становится ясно, что способствующие воспалению сигналы участвуют в спецификации, возникновении и поддержании HSC in vivo, очень важно оценить каждый из потенциальных вкладов в инструктирование HSC in vitro . Была предпринята попытка оценить, действительно ли TNF-α, IFN-γ, или IL-1β влияют на количество гемогенных эндотелиальных или гематопоэтических предшественников, генерируемых плюрипотентнными стволовыми клетками человека [74]. Хотя не было обнаружено различий в количестве гемогенных эндотелиальных предшественников или гематопоэтических клеток, это исследование трудно интерпретировать с уверенностью, поскольку генерация функциональных HSCs из iPSCs пока невозможна. Поскольку способствующие воспалению факторы участвуют в возникновении HSC, по-видимому, специфичны для HSC, то это узкое место необходимо преодолеть, прежде чем эффекты in vitro на продукцию HSC будут аккуратно установлены.

Мнение, что способствующие воспалению сигналы важны для гематопоэтической системы, пока довольно слабо аргументировано, частично это обусловлено тем фактом, что большинство нокаутных мышей, у которых удалены способствующие воспалению сигналы обычно имеют гематологические дефекты. Это может быть обусловлено генетической компенсацией или перекрыванием между путями передачи сигналов, способствующих воспалению. Подтверждением последнего является то, что нокдаун TNF-α and IFN-γ приводит к достоверному снижению количеств HSC по сравнению с их действием по отдельности [41]. Интересный подход использован по снижению перекрывания или компенсаторных механизмов у низших позвоночных или беспозвоночных. Напр., у Drosophila melanogaster более 10 TLRs, описанных у позвоночных, и 5 NF-κB субъединиц редуцированы до одиночной сигнальной оси Toll-Cactus-Dorsal, которая оказывает критическую роль на развитие гематопоэза [75]. Напротив, чтобы выяснить роль NF-κB в гематопоэзе мыши, получены мыши с двойным нокаутом обеих субъединиц NF-κB [16]. Т.о., упрощение этих путей с использованием менее сложных животных может предоставить ценные указания для понимания роли передачи воспалительных сигналов в развитии SC.

Показано существование также др. вариантов классических воспалительных реакций в др. сценариях. Сюда входят 'meta-inflammation' [76], воспалительные реакции, вызываемые пищевыми и метаболическими сигналами. Кроме того, 'inflammaging' [77], представляется как связанное с возрастом воспаление, приводящее к системным физиологическим процессам, затрагивающим большинство клеток и органов. Такого типа воспаление также возникает в отсутствие инфекции. Пришло время распознавать 'developmental inflammation' (онтогенетическое воспаление) как новый вариант, который позволяет продуцировать и придавать форму ключевым органам и клеткам во время нормального эмбрионального развития, включая формирование HSC (Figure 3). В конце концов, сигнальные элементы, используемые в классических воспалительных реакциях, могут представлять собой эволюционные адаптации путей, первоначально используемых для контроля онтогенетических событий.