Внешняя симметрия двусторонне симметричных животных, как полагают, сопровождается заметной лево-правосторонней асимметрией (LR) их внутренних органов. У позвоночных LR ось устанавливается с помощью ресничек узелка, которые активируют экспрессию TGFβ молекулу Nodal исключительно на левой стороне эмбрионов ( Levin et al., 1995; Lowe et al., 1996; Murcia et al., 2000; Okada et al., 1999). Стоящий ниже Nodal , транскрипционный фактор Pitx2c экспрессируется затем на левой стороне развивающихся органов по мере приобретения ими морфологической асимметрии (Campion e et al., 1999). Такое течение событий в конечном итоге завершается анатомической латерализацией, включая расположение органов на левой или правой стороне, LR асимметрию формы и размера парных органов или внутренне присущую морфологическую несоразмерность сорон индивидуального органа (Capdevila et al., 2000).
J-образный изгиб желудка является образцом такой асимметрии. Точная конфигурация этого органа варьирует у разных видов с разными диетами и всё-таки это характерная форма, проявляющаяся в виде длинного ' большого ' изгиба слева и короткого ' малого ' изгиба справа, очень консервативна и является обязательной для нормального функционирования (Stevens and Hume, 2004). Ранее эмбриологи полагали, что анатомия желудка является результатом ротации во время развития, при которой, по-видимому, увеличивается дорсальная поверхность за счет поворота налево, чтобы стать большим изгибом ( Lie bermann-Meffe rt, 1969) ( Fig. 1A). Однако, некоторые полагали, что ротация является иллюзорной и что изгиб возникает в результате внутренне присущего процесса, т.е. асимметричного роста (Kanaga suntheram, 1957; Lieberma nn-Meffert, 1969) ( Fig. 1B). Однако, клеточные и молекулярные события, управляющие возникновение изгиба никогда экспериментально не исследовали.
Ассиметричная ротация кишечника управляется силами, расположенными вне кишечника, но морфогенетические события, генерирующие анатомическую асимметрию др. регионов ЖКТ оставались неизвестными. В данной работе было показано на мышах и Xenopus, что механизмы, управляющие возникновением изгиба желудка внутренне присущи самой кишечной трубке. Левая стенка примитивного желудка увеличивается в большей степени, чем правая стенка, при этом эпителий левой стороны оказывается более поляризованным и подвергается радиальной перестройке. Такая асимметрия существует у разных видов и зависит от формирования LR паттерна генов, включая Foxj1 , Nodal и Pitx2.
Индукция эктопической активности Pitx2c с помощью dexamethasone не позволяет формированию изгибов желудка (60%, n =82 ). Поразительно, индукция Pitx2c-GR приводит к эктопической поляризации правосторонней энтодермы, при этом нарушается распространение ткани в просвет желудка и экспрессия более высоких уровней маркеров полярности по сравнению с соседней не индуцированной тканью. Т.о., pitx 2c необходим и достаточен для эпителиальной поляризации энтодермы желудка.
В недавних исследованиях утверждалось, что ротация кишечника генерируется за счет LR различий в дорсальной части мезентерия, соединяющего среднюю кишку со стенкой тела - но не в самой кишечной трубке, которая , как полагают, остается симметричной во время процесса ротации (Davis et al., 2008; Kurpi os et al., 2008; Welsh et al., 2013). Напротив, полученные результаты показывают, что изгибание желудка управляется за счет асимметрии морфогенеза внутри самого органа. Более того, в то время как Pitx2c вызывает конденсацию ткани в левой части дорсального мезентерия (Davis et al., 2008), Pitx2c вызывает также экспансию ткани на левой стороне желудка, подтверждая, что финальное проявление активности Pitx2c в разных органах не универсально, а зависит от влияния со стороны геометрического контекста (напр. внутреннего или внешнего по отношению к кишечной трубке. Полученные данные подтверждают, что финальная топология ЖКТ является конечным продуктом, по крайней мере, двух Pitx2-обусловленных процессов нарушения симметрии: изменений в мезентерии, который позиционирует кишечную трубку асимметрично в полости тела; и асимметрии морфогенеза кишки, которая формирует неодинаковую морфологию в коллатеральных стенках самой кишки.
Полученные данные помогают понять, как формирование LR паттерна обеспечивает разные типы морфологической асимметрии в разных контекстах.
Fig. 1. Early stomach undergoes leftward expansion. The rotation model (A ) posits that the embryonic stomach (shown in ventral views and cross-sections at successive stages) rotates around its longitudin al axis, shifting its dors al face leftward. An alternative model (B) theorizes that the left wall expands more than the right.
