Посещений:
РЕАКЦИЯ НА НЕУПАКОВАННЫЕ БЕЛКИ



Активация нарушениями липидного бисля

Kristina Halbleib, Kristina Pesek, Roberto Covino, et al. Activation of the Unfolded Protein Response by Lipid Bilayer Stress. Molecular Cell, 2017; DOI: 10.1016/j.molcel.2017.06.012



Both unfolded proteins and aberrant membrane lipid compositions are sensed by Ire1 and can activate the so-called unfolded protein response. This pathway is crucial for the function and survival of secretory cells such as antibody-producing plasma cells.

Все живые клетки, которые растут и делятся обнаруживают постоянную потребность в продукции новых белков и новых мембранных липидов. Некоторые клетки тела человека, однако, специализированы, чтобы секретировать огромные количества белков. Плазматаические клетки, напр., продуцируют антитела, отражающие атаки бактерий и вирусов. Др. примером являются клетки поджелудочной железы, продуцирующие инсулин, важный для регуляции уровней сахара в крови. Такие клетки известны как секреторные.
Секроторная способность клеток контролируется процессом, известным как unfolded protein response (UPR). Центральной целью этого UPR процесса является обнаружение неправильно упакованных белков, т.е. белков, которые не имеют правильной формы, чтобы осуществлять свою работу. Такие неправильно упакованные белки являются опасными, поскольку они соединяются с др. белками, образуя глыбки и препятствуя разнообразным клеточным функциям. UPR может останавливать этот порочный круг, возникающий в результате накопления неправильно упакованных или не упакованных белков, помогая деградировать глыбки и способствуя повторной правильной упаковке. UPR поэтому играет ключевую роль в секреторных клетках, а также защищает др. клетки тела от стрессов, вызываемых накоплением не упакованных или неправильно упакованных белков.
Но имеется и выгода: вирусы и опухолевые клетки также могут использовать UPR для своих собственных концов, что позволяет им расти с большей скоростью и противодействовать иммунной реакции тела. Более того, устойчивая активация UPR может направлять клетки к их гибели.
Клетки, в которых активируется UPR, оказываются активированными и могут продуцировать огромные количества белков, они при этом становятся и более чувствительными. Почему такие высокопроизводительные клетки оказываются более чувствительными, неизвестно.
Группа под руководством проф. Ernst решила эту загадку и описала, как UPR ощущает мембранные липиды и реагирует соотв. образом. Работая в тесном сотрудничестве с учеными из Goethe University и the Max Planck Institute of Biophysics, во Frankfurt, ученые из Saarland University идентифицировали новый механизм, приводящий к активации UPR, которая может запускать продолжительный стресс в клетках. Согласно этому новому механизму UPR активируется не только в ответ на неправильно упакованные белки, но и также в ответ на аномальную композицию мембранных липидов. Секреторные клетки особенно чувствительны к таким изменениям, поскольку они уже имеют активированными свои UPR, чтобы продуцировать больше белков и, следовательно, существует риск 'перегрева'. Данное исследование открывает новые перспективы активной роли биологических мембран.
В течение нескольких последних лет работы исследователей из Японии, Великобритании и США предоставили доказательства неожиданной роли, выполняемой мембранными липидами. В 2011, Peter Walter и David Ron, пионеры в области UPR человека, сформулировали, что взаимоотношения между мембранными липидами и UPR остаются центральной нерешенной проблемой в этой области.
'Чтобы повысить продукцию и секрецию белков, UPR регулирует более 5% всех генов человека,' объясняет Robert Ernst. 'Мы теперь имеем концептуальную основу для понимания, почему профессиональные секреторные клетки являются гиперчувствительными к изменениям своих мембранных липидов, вызываемым диетой.