ДНК в клетках человека длиной в 2 ярда и обвивает миллионы гистоновых белков в виде круглых зерен, чтобы иметь возможность уложиться в клеточное ядро. Исследовали химическое состояние этих белков, позволяющих предсказать как вся ДНК хромосомы будет уложена. В Center for Theoretical Biological Physics (CTBP) была сконструирована компьютерная модель для анализа эпигенетических меток, которые включены в белки, связанные с ДНК, а также с химическими модификациями гистоновых белков. Они накопили информацию, закодированную в этих метках, чтобы предсказывать как будет уложена хромосома в трех измерениях.

Упакованная в ядре ДНК укладывается в функциональную форму, которая отличается в разного типа клетках. Поскольку каждая клетка организма содержит одну и ту же ДНК, то эпигенетические метки помогают ей найти правильную форму для данного типа клетки, где она обитает.

В целом эпигенетические метки помогают упаковать геном в рыхлые, но высоко организованные компартменты, формируемые во время интерфазы, работающие "в среднем возрасте" в жизни клетки. Эти компартменты сводят транскрипционно родственные гены в тесную близость и позволяют им общаться и функционировать.

Эпигенетические метки могут быть выявлены с помощью разработанной техники, наз. ChIP-секвенирование, которое картирует сайты, связывающие белок вдоль ДНК.

"Мы не понимаем в точности, как геном оказывается маркированным, но мы можем измерить это с помощью ChIP-секвенирования," говорит Wolynes. "Точно таким же образом, с помощью которого мы можем видеть генетический код (ДНК), мы можем также измерить эти метки непосредственно во многих разных клетках. Это оказывается следующим слоем последовательности генома." Поскольку разные типы клеток имеют разные эпигенетические метки, то паттерны их экспрессии отличаются.

Использование данные ChIP-секвенирования клеток лимфобластов человека выявило 84 разных ДНК-связывающих белка и 11 химических модификаций гистонов. Гистоновые белки помогают организовать геном, действуя как шпульки, вокруг которых обернута ДНК.

Используя данные только от некоторых хромосом, исследователи обучили специальную искусственную нервную сеть, наз. MEGABASE (Maximum Entropy Genomic Annotation from Biomarkers Associated with Structural Ensembles) определять последовательности типов хроматина. Это позволило установить, как эпигенетические метки связаны с компартментами. После окончания тренировок они оценивали MEGABASE модель, путем предоставления ей данных от остальных хромосом. Это давало свежий набор структурных типов для анализа с помощью программы MiChroM, близкого родственника lab's AWSEM energy landscape algorithm, который предсказывает структуры белков. Алгоритм MiChroM предсказывает 3-D структуры хромосом.

"Наши находки подтвердили идею, что компартментализация в хромосомах возникает из фазового разделения (phase separation) разных типов хроматина в ядре, подобно разделению масла и воды ," говорит Cheng.

Когда исследователи уменьшили исходную базу данных до только 11 гистоновых меток и провели подсчеты снова, то результаты отличались минимально. В конечном итоге они определяли только данные по гистонам, которые оказались достаточными, чтобы предсказать форму хромосом. "Существует хорошо известный код, который связывает гистоновые метки со структурой," сказал Di Pierro. "Он хорошо законсервирован, поэтому, скорее всего, он функционален."

Чтобы оценить свою теорию, исследователи сравнивали свои результаты с картами контактов в клетках лимфобластов, сгенерированные с помощью Hi-C. Эта экспериментальная техника, которая использует высоко производительное секвенирование для идентификации паттернов укладки в ДНК, была разработана ко-автором Erez Lieberman Aiden.

"Данная работа говорит, что мы можем получать одномерную информацию о гистонах и использовать её с помощью наших big-data инструментов, чтобы предсказывать трехмерную структуру ," заявляет Wolynes.

Успехи данного коллектива приближают их к конечной цели, к теории, которая будет предсказывать архитектуру всего генома. Но остается проблема: укладывается ли хроматин благодаря своим меткам, или метки появляются, потому что хроматин упакован?