Идентифицированы сотни lncRNAs, которые часто экспрессируются аномально в раковых опухолях. Эти lncRNAs выполняют критические роли в обеспечении и поддержании характеристик раковых клеток, это делает их привлекательными терапевтическими мишенями (Fatica & Bozzoni, 2014; Xing et al, 2014; Lin et al, 2016, 2017). Однако, клеточные функции lncRNAs в возникновении рака, особенно их потенциальное общение сигнальными путями, связанными с раком. остаются в основном неизвестны. Недавно мы идентифицировали одну из наиболее активируемых lncRNA breast cancer anti-estrogen resistance 4 (BCAR4) в triple negative breast cancer (TNBC) (Xing et al, 2014). Механистически, BCAR4 ассоциирует с SNIP1 и PNUTS, чтобы способствовать неканонической Hedgehog/GLI2 транскрипционной программе , путем модуляции p300-зависимого ацетилирования гистонов, которое в конечном итоге обеспечивает инвазивность и склонность к метастазированию для TNBC (Xing et al, 2014).
В последнее время путь Hippo был установлен как путь опухолевого супрессора, поскольку он ограничивает пролиферацию и индуцирует апоптоз (Pan, 2010; Zhao et al, 2010; Halder & Johnson, 2011; Zhou et al, 2015). Нарушения регуляции пути Hippo связаны с широким спектром раковых опухолей (Pan, 2010; Harvey et al, 2013; Yu et al, 2015). Однако, детали до конца неясны из-за отсутствия информации об онкогенных функциях нижестоящего эффектора Yes-associated protein (YAP)'s помимо пролиферации и апоптоза. У млекопитающих путь Hippo представлен главными киназами (MST1/2 и LATS1/2), адапторными белками (WW45 для MST1/2 и MOB1 для LATS1/2), нижестоящим эффектором (YAP/TAZ), и ядерными транскрипционными факторами (TEAD1/2/3/4). MST1/2 киназы фосфорилируют и активируют LATS1/2 киназы, которые фосфорилируют YAP по S127, это заставляет сайт докинга для 14-3-3 белков секвестрировать YAP в цитоплазме. Дефосфорилироанный YAP транслоцируется в ядро, ассоциирует с TEAD транскрипционными факторами и способствует транскрипции нижестоящих генов, которые участвуют в пролиферации и выживании клеток (Pan, 2010; Zhao et al, 2010; Halder & Johnson, 2011; Mo et al, 2015; Wang et al, 2015; Zhou et al, 2015).
Предыдущие исследования установили интимные взаимоотношения между YAP и гомеостазом глюкозы, где YAP фосфорилировался и супрессировался с помощью AMPK в состоянии голодания глюкозы, тогда как активный YAP способствовал гликолизу, на что указывало повышенное потребление глюкозы и продукция лактата (DeRan et al, 2014; Gailite et al, 2015; Mo et al, 2015; Wang et al, 2015). Большинство раковых клеток базируется на аэробном гликолизе, чтобы генерировать энергию для поддержания своей клеточной активности вместо более эффективного митохондриального оксидативного фосфорилирования, феномена, известного как эффект Варбурга, пиводя в результате к усиленному потреблению глюкозы с усиленной продукцией лактата независимо от доступности кислорода (Mihaylova & Shaw, 2011; Hardie et al, 2012; Lin et al, 2014, 2016). Эта очевидная функция YAP в обеспечении эффекта Варбурга подчеркивает необходимость дальнейшего исследования глубоких механизмов гликолиза.
В данном исследовании мы установили, что lncRNA BCAR4 является нижестоящей мишенью для YAP. Вместе с Hedgehog эффектором GLI2, BCAR4 участвует в YAP-зависимом гликолизе, способствуя транскрипции двух активаторов гликолиза, HK2 и PFKFB3. Интересно, что целенаправленное воздействие на BCAR4/GLI2-HK2/PFKFB3 ось путем использования или BCAR4 antisense-locked nucleic acid (LNA) или ингибиторов HK2 и PFKFB3 драматически супрессирует YAP-зависимый гликолиз, пролиферацию клеток и туморогенез. Патологически экспрессия BCAR4 позитивно коррелирует с таковой YAP в выборках пациентов с раком груди, при этом низкие уровни BCAR4 и YAP способствуют recurrence-free survival соотношению для раковых пациентов, тогда как высокая экспрессия BCAR4 и YAP связана с плохим прогнозом в отношении выживания пациента. Итак, мы не только продемонстрировали lncRNA BCAR4 в качестве важной нижестоящей мишени для YAP в репрограммировании метаболизма глюкозы, но и также предположили, что ось передачи сигналов YAP-BCAR4-glycolysis является потенциальной терапевтической мишенью для лечения рака груди.
Yes-associated protein promotes cancer formation by reprogramming glucose metabolism. A long noncoding RNA BCAR4 is a key downstream effector of YAP, in regulation of glycolysis and tumorigenesis via GLI2?mediated expression of key glycolytic enzymes.
BCAR4 is a direct transcriptional target of YAP.
BCAR4 promotes glycolysis by increasing the expression of HK2 and PFKFB3.
GLI2 activation is required for the expression of glycolytic enzymes downstream of BCAR4
High YAP and BCAR4 expression levels positively correlate in breast cancer patient samples and are linked to poor clinical outcomes.
Inhibition of BCAR4 via Locked Nucleic Acids (LNAs) attenuated YAP?dependent glycolysis and tumor growth.
