The extracellular matrix protein Agrin promotes heart regeneration in mice.
 Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature22978 | |
|---|---|
 Fibrotic staining (blue) of control (PBS) and Agrin-treated hearts 35 days following myocardial infarction shows a reduction in fibrosis following treatment. Сердца млекопитающих действительно способны регенерировать и репарировать повреждения -- но только до момента рождения. После этого способность исчезает, по-видимому, навсегда. Исследователи из Weizmann Institute of Science открыли молекулу в сердцах новорожденных, которая, по-видимому, контролирует процесс обновления. Если инъецировать в сердца взрослых мышей, поврежденных инфарктом, эту молекулу, наз. Agrin, то, по-видимому, "отпирается замок" процесса обновления и это позволяет сердечной мышце репарировать.
Считается. что во время инфаркта в сердце человека процесс заживления длителен и неэффективен. Будучи поврежденными мышечные клетки, кардиомиоциты, замещаются рубцовой тканью, которая неспособна к сокращениям и не участвует в перекачке крови. Это, в свою очередь, ведет к дальнейшим стрессам на оставшуюся мышцу и в конечном итоге ведет к недостаточности сердца.
Регенерация сердца у взрослых происходит у некоторых из братьев наших меньших. Рыбы, напр., могут эффективно регенерировать повреждения сердца. Мыши рождаются с такой способностью, но теряют её после нескольких недель жизни. Outside sources Tzahor и Bassat полагают, что часть секрета может лежать вне клеток сердца -- в окружающей поддерживающей ткани, известной как внеклеточный матрикс или ECM. Большинство межклеточных сообщений проходят через маткрикс, тогда как др. хранятся в его фиброзной структуре. Группа исследователей начала эксперименты с ECM от новорожденных и мышей в возрасте одной недели, очищая от клеток до тех пор, пока не останется только окружающий материал и затем наблюдали, что будет происходить, когда будут добавлены кусочки ECM к кардиальным клеткам в культуре. Исследователи установили, что более молодой ECM, в противоположность более старому, заставляет кардиомиоциты пролиферировать.
Скрининг белков ECM выявил несколько кандидатов молекул на роль регуляции этой реакции, среди них Agrin. Agrin уже был известен своими эффектами в др. тканях -- в частности в нейромышечных соединениях, где он помогает регулировать сигналы, проходящие от нервов к мышцам. В сердцах мышей уровни этой молекулы снижаются в течение первых 7 дней жизни, указывая на возможную роль его в регенерации сердца. Исследователи затем добавляли Agrin к клеточным культурам и отмечали, что он заставляет клетки делиться.
Затем исследователи тестировали Agrin на мышиных моделях повреждений сердца. В самом деле, они установили, что после одной инъекции Agrin в сердца мышей, онир почти полностью излечивались и были полностью функциональными, хотя ученые были удивлены находкой, что спустя месяц после воздействия осуществлялось полное влияние на функцию и регенерацию сердца. В конце периода восстановления рубцовая ткань драматически уменьшалась, замещалась живой сердечной тканью, которая восстанавливала функцию насоса сердца. Setting the chain in motion Др. словами, Tzahor предположил, что помимо вызывания определенного количества прямого обновления кардиомиоцитов, Agrin иногда влияет на воспалительные и иммунные реакции тела, а также на пути, участвующие в супрессии фиброза или образования рубцов, ведущие к недостаточности сердца. Продолжительность процесса восстановления всё ещё загадочна, поскольку Agrin, сам по себе исчезает из тела в течение нескольких дней после инъекции. "Очевидно, что эта молекула приводит в движение цепочку событий". "Установлено, что соединяется с ранее неизученным рецептором на мышечных клетках сердца и это связывание приводит клетки слегка назад к менее зрелому состоянию -- близкому к состоянию у эмбрионов -- и высвобождаются сигналы, которые могут помимо прочих вещей инициировать деления клеток." Эксперименты на мышах, генетически преобразованных так, чтобы они не имели Agrin в своем сердце, ещё больше подтвеирждает эту идею: в его отсутствии новорожденные мыши не могут правильно регенерировать сердечную т кань после повреждения. Поскольку мыши не могут жить без др. функций Agrin, то это технически затрудняет проведение эксперимента, добавляет Tzahor.
Группа затем установила, что Agrin оказывает сходный эффект на клетки сердца человека в культуре. Теперь группа работает над выяснением в точности, что происходит в период времени между инъекцией Agrin и полным восстановлением функции сердца. Кроме того, группа начала преклинические испытания на более крупных животных в Германии в сотрудничестве Prof. Kupatt из Technical University of Munich, чтобы определить эффект Agrin на репарацию сердца.
Это исследование подчеркивает роль ECM как в управлении роста сердца, так и в регенерации и это может помочь в разработке дальнейших биомедицинских исследований.
Ряд групп исследований находятся на разных стадиях поиска, в частности Prof. Shenhav Cohen из Technion -- Israel Institute of Technology, Haifa и его PhD student Yara Eid, которые предоставили новую информацию о биохимическом действии Agrin на клетки сердца. Prof. Nenad Bursac из Duke University, North Carolina; James F. Martin of Baylor College of Medicine, Houston Texas; члены Nancy and Stephen Grand Israel National Center for Personalized Medicine; и Prof. Irit Sagi of the Weizmann Institutes' Biological Regulation Department также участвуют в этом исследовании.
|