Нейролигины (НЛ) являются, пожалуй, наиболее широко изученным классоммолекулы постсинаптической адгезии (S €udhof, 2008). Генетические анализы с использованием нокаутных мышей, дефицитных в отдельных NL или комбинациях NL, показали, что NLs определяют свойстваразличных типпов синапсов в разных областях мозга (Bembenet al., 2015). Хотя все изоформы NL связываются с пресинаптическими нейрексинами (Nrxs), хотя и с различным сродством, а также с PDZ-домент содержащими белками через их С-терминальные концы,синаптические локализации и функции отдельных NL различны(Krueger et al., 2012). В их нативной форме NL существуют как конститутивные димеры, которые индуцируют транссинаптические кластеры Nrxs, чтобы положительно регулировать размер синаптической точки (puncta) (Ko et al., 2009). Интригующе, NL2 (ингибирующая синапс-специфическая изоформа NL) показывает уникальные биохимические свойства, специфически взаимодействующие с гефирином, чтобы регулировать перисоматическе подавление, возможно, посредством многочисленных внутриклеточных событий фосфорилирования (Bemben et al., 2015). Исследования рентгеновской кристаллографии значительно увеличили понимание связи между NL и Nrxs, модуляция этих взаимодействий путем альтернативного сплайсинга и взаимодействий с ионами Ca 2+ (Arac® et al., 2007; Comoletti et al.,2010; Fabrichny et al., 2007; Leone et al., 2010).

Связанный с мембраной муцин (MAM), domain-containing GPI anchor protein 1 (MDGA1) был недавно обнаружен, как отрицательно регулирующий опосредованную через NL2 синаптогенную активность посредством взаимодействия в цис-конфигурации (Lee et al., 2013; Pettem et al., 2013).Хотя NL2 также связывается с MDGA2 in vitro, роль MDGA2 в нейрональных синапсах остается неясным (Connor et al., 2016; Lohet al., 2016). Одно исследование с использованием подхода на основе протеомики Neuron 94, 1121-1131, 21 июня 2017 г. ?2017 Elsevier Inc. 1121 обнаружили, что MDGA2 функционирует как специфический фактор в ингибирующих синапсах, чтобы негативно регулировать селективную передачу сигналов NL2 (Loh et al., 2016). Напротив, в другом исследовании с использованием Mdga2 нокаутных мышей, проявляющих различные сходные с аутизмом проявления, возникающие в результате изменения внутрисемейной функциональной связи альтераций, было подтверждено, что MDGA2 в первую очередь действует как негативный регулятор развития возбуждающих синапсов, в частности, посредством модуляции функции NL1 (Connor et al., 2016). Расхождения между этими результатами, а также механизм, с помощью которого MDGA1 ингибирует способность NL2 модулировать развитие ингибирующих синапсов на молекулярном уровне, остаются неясными. Здесь мы определили кристаллическую структуру минимального комплекса NL2 и MDGA1 (NL2 EHD / MDGA1 Ig1-3) и исследовали взаимодействия между NL и MDGA. Наши данные после всестороннего анализа показывают, что MDGA1 использует специфический механизм для подавления NL2-опосредованной организации ингибирующих синапсов путем разрушения транссинаптической адгезии NL2-Nrx, но не может подавлять NL1-опосредованную организацию возбуждающих синапсов

Синапсы, соединенные с помощью различных синаптических адгезивных молекул, являются коммуникационными пространствами между нейронами для передачи информации. Среди разнообразных синаптических адгезивных молекул, neuroligins являются наиболее значительно изученным классом постсинаптических адгезивных молекул, которые в основном взаимодействуют с пресинаптическими neurexins, чтобы индуцировать развитии возбуждающих или ингибирующих синапсов. Недавно, the membrane-associated mucin (MAM) домен-содержащий GPI anchor protein 1 (MDGA1) был охарактеризован как ключевой супрессор развития Neuroligin-2/Neurexin-1β-обеспечиваемых ингибирующих синапсов.

Недавно было сообщено о трехмерной структуре комплекса MDGA1/Neuroligin-2 и получена информация о том, как MDGAs негативно модулирует развитии синапсов посредством Neurexins/Neuroligins транс-синаптического адгезивного комплекса.

MDGA1 состоит из 6 Ig-подобных доменов, фибронектинового type III повторяющегося домена и MAM домена . Кристаллическая структура MDGA1/Neuroligin-2 комплекса продемонстрировала, что они образуют 2:2 гетеро-тетрамерных комплекса и только Ig1-Ig2 домены в MDGA1 участвуют во взаимодействиях с Neuroligin-2. Структурное сравнение между MDGA1/Neuroligin-2 и Neurexin-1β/Neuroligin-1 комплексами показало, что Neuroligin-2 регион связи с MDGA1 существенно перекрывается с таковым для Neurexin-1β, но область взаимодействия MDGA1/Neuroligin-2 комплекса значительно крупнее, чем таковой для Neurexin-1β/Neuroligin-1 комплекса. Это объясняет, почему Neuroligin-2 соединяется сильнее с MDGA1, чем Neurexin-1β, и как это способствует связыванию MDGA1 с Neuroligin-2, стерически блокируя взаимодействие между Neuroligin-2 и Neurexin-1β, это является критическим для супрессии развития ингибирующих синапсов.

Хотя было установлено, что MDGA Ig домены (Ig 1 и Ig 2) достаточны, чтобы сформировать комплекс с NL2, др. внеклеточные домены, включая Ig 3-6, FN III и MAM домены, также могут вносить вклад в стабилизацию цис-взаимодействий между MDGA1 и Neuroligin-2 путем обеспечения конформационной гибкости. Следовательно, необходим дальнейший структурный анализ всей длины MDGA.

Neuroligin-2 специфически способствует развитию ингибирующих синапсов, тогда как neuroligin-1 способствует развитию возбуждающих синапсов. Недавно не только MDGA1, но и также MDGA2 проявил себя как синаптический регулятор развития возбуждающих и ингибирующих синапсов. Биохим. анализ in vitro чётко продемонстрировал, что Neuroligin-1 и Neuroligin-2 соединяются как с MDGA1, так и MDGA2 с одинаковым сродством. Однако, было показано, что существует специфическое взаимодействие MDGA1 с Neuroligin-2, но не с Neuroligin-1. Это указывает на то, что неидентифицированые процессы могут диктовать избирательность ассоциации MDGA1 с Neuroligin-2 in vivo.

Баланс между возбуждающими и ингибирующими синапсами является критическим для нормального распознавания и поведения. Мутации в neuroligins, neurexins и MDGAs, которые могут разрушать excitatory/inhibitory баланс, ассоциируют с нейропсихиатрическими болезнями, такими как аутизм и шизофрения. Полученные данные являются важной ступенью для лучшего понимания путей Neuroligin/Neurexin синаптической адгезии и MDGA-обеспечиваемой регуляции развития синапсов, а также развития потенциальной новой терапии аутизма, шизофрении и эпилепсии.