Сердце является чрезвычайно асимметричным органом, в терминах внутренне присущего формирования паттерна, соединения с сосудистой сетью и его общим расположением в грудной клетке. Дефекты собственно формирования L-R паттерна сердца всега приводят к CHD [33]; в самом деле, CHD обычно ассоциирует с гетеротаксией и первичной дискинезией ресничек.

Процесс нарушения симметрии в сердце осуществляется на многих стадиях [34]. Самым ранним из них у рыбок данио является кардиальный jogging, при котором клетки кардиальных предшественников срединной линии (CPCs) перемещаются на левую сторону эмбриона, когда они увеличиваются в воронкообразую структуру, наз. кардиальной трубкой. Спустя 22 ч после оплодотворения (hpf), сердце рыбок данио состоит из расположенного на срединной линии конуса из миокардиальных клеток с подлежащими эндокардиальными клетками [35]. Вскоре после этого клетки на левой стороне конуса мигрируют кпереди более быстро, чем клетки правой стороны, в результате происходит ротация по часовой стрелке и перемещение в левую сторону конуса, который затем спирализуется (involutes) и расширяется, чтобы продуцировать направленное влево перемещение (pointing) кардиальной трубки на ст. 24-26 hpf [36, 37, 38] (Figure 2D).

Как такия асимметрия регулируется с помощью пути Nodal-Pitx2? На ст. симметричного кардиального конуса, CPCs на левой стороне получают сигнал Nodal от передней левой LPM (Figure 2D) [36, 37]. Этот сигнал управляет более быстрой миграцией на левой стороне клеток приблизительно с 0.5 µm/min по сравнению с 0.3 µm/min для клеток правой стороны [39]. Эмбрионы рыбок данио, лишенные NODAL гомолога Southpaw/Spaw, обнаруживают с обеих сторон медленную миграцию CPC, тогда как эмбрионы, экспрессирующие spawв левой и правой части LPM, обнаруживают с обеих сторон быструю миграцию CPC [39]. Механизм, с помощью которого передача сигналов Nodal н левую сторону конуса увеличивает скорость миграции CPC, недостаточно изучен, хотя некоторые мишени для Spaw в клетках этого типа идентифицированы [37, 40]. Одной является hyaluronan synthase 2 (Has2), модифицирующий ECM фермент, который экспрессируется в CPCs левой стороны на более высоком уровне, чем в клетках правой стороны и может действовать, подавляя активность BMP [40]. Др. является субъединица не мышечного миозина II (в именно,myh9a/myh9l2), экспрессия которой репрессируется активностью Nodal; соотв., легкая цепь миозина II оказывается более активной в CPCs правой стороны на ст. конуса, а специфичная для левой стороны неправильная экспрессия, вызывающая постоянную активность киназы легкой цепи миозина приводит к реверсии или на срединной линии (т.e., unbiased), кардиальному jogging [40]. Т.о., пока мы только начинаем понимать молекулярные сигналы, которые действуют ниже Nodal в кардиальном конусе рыбок данио, но предстоит tot много выяснить. Кажется очевидным, что Nodal и нижестоящие сигналы будут сходиться в точке контроля динамики цитоскелета и ECM, чтобы способствовать асимметричной миграции CPC, которая, в конечном итоге, приведет к латерализации сердечной трубки. Кроме того, передача сигналов transforming growth factor-β, включая сигналы семейства BMP, также необходима для кардиального jogging, хотя их роль довольно спорна [37, 39, 40].

Образование петли сердца довольно консервативное событие, при котором примитивная сердечная трубка изгибается L-R асимметричным способом, чтобы сформировать свернутое в кольца сердце, в котором разные онтогенетические структуры превращаются в свои соответствующие финальные конфигурации. Первоначальный изгиб прямой трубки происходит в направлении вентральной стороны, а спиральное скручивание приводит к изогнутой трубке с выпуклой поверхностью, обращенной вправо. Это первое асимметричное событие в петлеобразовании и наз. 'dextral (D) loop'. Образование соотв. образом латерализованного сердечного изгиба зависит от координации асимметричной экспрессии генов и активности пути с механическими силами, внутренними и внешними по отношению к сердцу.

У рыбок данио потеря spaw не останавливает морфогенетический процесс кардиального петлеобразования, но она приводит к обратному L-R петлеобразованию приблизительно у 25% эмбрионов [36]. Однако, у большинства петлеобразование всё ещё протекает корректно, тогда как культивируемые ex vivo сердца, вне влияния асимметричной LPM Spaw, по-прежнему искривляются направо в большинстве случаев [41]. Механистически, петлеобразование нуждается в действии актина и миозина; Spaw сигналы могут управлять асимметричной экспрессией actin1b. В целом это подтверждает модель, согласно которой петлеобразование сердца управляется с помощью внутренне присущего сердцу механизма, который, тем не менее, может испытывать влияние со стороны, частично со стороны передачи сигналов Nodal снаружи от сердца, которые вообще-то служат для увеличения надежности [41]. Интересно, что Pitx2 не нужен для образования изгибов сердца у рыбок данио или мышей, указывая, что NODAL действует независимо от PITX2 в этом случае асимметричного морфогенеза.

Физическое моделирование образования изгибов сердца у эмбрионов кур выявило правдоподобие 'growth-induced buckling model'. Помещая силиконовый стержень под разные сжимающие нагрузки внутри определенного пространства, что моделирует рост сердца внутри перикардиальной полости, может генерировать те же самые изменения формы, которые возникают при формировании изгибов эмбрионального сердца [42]. В модели отсутствует склонность к L-R, образуются правые и левые петли в соотношении 50:50, тогда как внесение лишь очень незначительного L-R асимметричного смещения на каудальном конце (как это происходит у эмбрионов) приводит последовательно к латерализации петель [42]. Т.о., дифференциальный рост линейной сердечной трубки и перикардиальной полости, вызывающей сжимающую нагрузку на помещенное в неё сердце, может управлять процессом перекашивания, приводящим к морфологическим изменениям в трубке, которая в точности воспроизводит петлеобразование. Этот потенциальный механизм ждет экспериментального подтверждения, но ясно, что имеет место параллелизм с возникновением петель в кишечнике.

Сердце необходимо, чтобы генерировать кровоток tot до того, как оно развивается в финальную замысловатую форму. В то время как сокращения и силы кровотока не нужны для кардиального петлеобразования, ток жидкости играет роль в др. аспекте асимметричного развития сердца, развитии артерий бранхиальных дуг (BAAs). Эмбрионы млекопитающих обладают 5 BAAs, важными структурами, посредством которых осуществляется отток крови из сердца во время развития. Первоначально система BAA развивается L-R симметричным способом. Однако, в течение 24 ч у мышей, со ст. E10.5 по E11.5, или приблизительно в течение 5 дней у эмбрионов человека, система BAA подвергается экстенсивному L-R асимметричному преобразованию. Четвертая и шестая артерии слева образуют аортальную артерию и пульмональный ствол, тогда как эквивалентные структуры на правой стороне регрессируют. У Pitx2 мутантов правая артерия шестой дуги персистирует (скорее, чем регрессирует), т.к. вовлекается путь Nodal-Pitx2 в такой L-R асимметрии [43]. Однако, PITX2 не мсам по сере присутствует асимметрично в ремоделируемых артериях, оставляя открытым вопрос, как PITX2 осуществляет свое влияние га асимметричное присутствие и регрессию BAAs. Частично вопрос решается тем, что PITX2 управляет морфогенезом вторичного поля сердца, где он присутствует в слое левого миокарда тракта оттока (OFT) [44].Обычно OFT образует спираль примерно в 180° и затем, чуть позже, подвергается 90° повороту назад, управляющему ротацией артериального полюса, который расположен у входа правой шестой BAA по соседству с аортой. Эти движения делают правую шестую BAA уже и длиннее, чем эквивалентная структура на левой стороне, и не возникает собственно у мутантов Pitx2. Такое удлинение и сужение приводит к снижению кровотока через правую шестую BAA и ассоциирует со снижением передачи сигналов фактора роста, происходящего от тромбоцитов и сосудистого эндотелиального фактора роста. Экспериментальное подавление этих факторов приводит к регрессии левой и правой шестой BAAs [43]. Итак, эти результаты подтверждают модель, согласно которой PITX2 управляет chiral ротациями OFT, что приводит к L-R асимметричному распределению кровотока; снижение кровообращения справа вызывает снижение передачи сигналов ростовых факторов, как результат регрессия правой шестой BAA. Напротив на левой стороне наивысшие уровни кровотока способствуют более высоким уровням передачи сигналов факторов роста из тромбоцитов и сосудистого эндотелиального фактора роста и это приводит к сохранению левой шестой BAA. Использование асимметрии в динамике кровотока (hemodynamics), управляемой вышестоящей L-R асимметрией PITX2, представляет собой прекрасный метод превращения L-R генетической асимметрии в морфологическую асимметрию.