Нейроны головного мозга общаются др. с др. путем передачи электрических сигналов или возбуждающих потенциалов действия посредством длинных отростков, аксонов (которые отсылают сигналы) и дендритов (которые получают сигналы). Способность возбуждающих потенциалов действия, помимо др. функций зрелых нейронов, приобретается во время развития и созревания нейронов. Однако, молекулярные механизмы, управляющие этим сложным процессом, далеки от понимания.

Чтобы понять внутренне присущие слои, управляющие развитием нейронов, группа исследователей из Columbia University Medical Center, сконцентрировалась на молекулярной регуляции альтернативного сплайсинга. Альтернативный сплайсинг - это процесс генерации множественных транскриптов и вариантов белков путем соединения в разных комбинациях кодирующих сегментов. Этот процесс очень динамичен во время нейрального развития, при этом происхтодят драматические переключения характера сплайсинга в тысячах генов, которые и создают репертуар белковых продуктов, необходимых на специфических стадиях развития.

Ключевым регулятором альтернативного сплайсинга является Rbfox семейство белков, которые концентрируются в нейронах и, как было установлено, связаны с нарушениями развития нейронов, включая аутизм, шизофрению и эпилепсию.

В новом исследовании Zhang, Wichterle и их сотр. установили, что потеря Rbfox генов приводит к "похожей на эмбриональную" программе сплайсинга. Важно, что они наблюдали существенные нарушения сборки axon initial segment (AIS), субклеточных структур в проксимальной части аксона, важных для образования кластеров ионных каналов, а значит и для возбуждающих потенциалов действия в нейронах. Здоровые нейроны нуждаются в потенциалах действия, чтобы общаться с др. клетками. Исследователи установили, что Rbfox контролируют сплайсинг Ankyrin-G гена, кодирующего т.наз. "interaction hub protein" в AIS, и нашли, что изменение сплайсинга в небольшом сегменте этого гена делает его неспособным осуществлять свои обычные функции при организации AIS. В сотрудничестве с Dr. Ke Xu's lab at UC Berkeley, коллектив установил, это обусловлено тем, что происходит аберрантное накопление и распределение Ankyrin-G в AIS.

"Уже известно, что Rbfox является важным для контроля сплайсинга РНК, но было неясно вносит ли он вклад в созревание нейронов и какой специфический фенотип он контролирует," сказал Dr. Zhang. "Мы выделили один важный фенотип, который он контролирует, и как контролируется возбудимость нейронов. Нейроны общаются с помощью firing потенциалов действия и если этот процесс нарушен, тогда нейроны не могут выполнять свою работу соотв. образом."

Потенциалы действия, как известно, являются нервными импульсами, которые являются электрическими сообщениями, посылаемыми из нашего головного мозга к др. органам и мышцам, напр., нервы головного мозга передают потенциалы действия посредством нервной сети, чтобы направить их к мышцам рук для их сокращения, чтобы перевести их в действия наших рук опуская или поднимая их. Dr. Wichterle отмечает, что "помимо их роли в сборке AIS, наше исследование установило ряд синаптических, цитоскелетных и мембранных белков, содержащих регулируемые с помощью Rbfox альтернативные экзоны. Rbfox белки динамически регулируются в ответ на нервную активность и повреждения, открывая интересную возможность, что Rbfox факторы выполняют более широкую роль в регуляции пластичности нервов и репарации нервной системы взрослых."

У млекопитающих Rbfox белки образуются с трех разных генов, которые перекрываются др. с др. Благодаря этому перекрыванию изучение Rbfox белков чрезвычайно затруднено in vivo. Чтобы обойти это затруднение коллектив положился на свою комплементарную экспертизу геномного инженеринга, дифференцировку стволовых клеток в нейроны и геномный анализ альтернативного сплайсинга. Сотрудничество привело в конечном итоге к мнению, что Rbfox регулируют экзоны и установлена их критическая функциональная роль в контроле созревания нейронов.

Это исследование пример совместных усилий по комбинированной экспертизе системы биологии РНК, биологии стволовых клеток и нейронов, физиологии и технике получения четких изображений.

Находки исследований вносят вклад в механистическое понимание, каков аппарат необходим для инициации и распространения потенциала действия в нейронах, контролируемый на уровне альтернативного сплайсинга -- очень крошечный кусочек пазла созревания нейронов, но он имеет очень важное значение.