EPFL биологи и генетики открыли, как циркадные часы контролируют 24-ч цикл генной экспрессии, регулируя структуру хроматина, сильно меняя комплекс ДНК -белок клетки.

Циркадные часы - это внутренний, биологический "метроном", который диктует паттерн 24-ч активности. Говоря биологически, циркадные часы задают "ритм" для синтеза целого ряда белков, которые участвуют в многогранных биологических процессах, заставляя их засыпать или пробуждаться.

В клетках ДНК сильно обвивается вокруг белков в комплекс. наз хроматином. Такая 3D структура делает компактной ДНК, предупреждая повреждения ДНК и критически регулируя экспрессию генов. Укладка ДНК позволяет регионам ДНК, которые начинают транскрипцию, наз. промоторами, привлекать дистальные (удаленные от промоторов) регионы ДНК, наз. энхансерами, чтобы регулировать экспрессию генов.

Генетики заинтересованы этим процессом "образования петли промотор-энхансер" и как это позволяет генам включаться в правильной ткани и в соотв. условиях. Однако, очень мало известно о том, как циркадные часы регулируют эту критическую часть экспрессии генов, чтобы организовать суточный ритм экспрессии белка и действительно ли, происходят суточные изменения в образовании подобных петель.

В лаб. Felix Naef в EPFL установлена связь между образованием петель промотор-энхансер и циркадными часами. Чтобы осуществить это исследователи использовали circular chromosome conformation capture (4C-seq) в ткани печени и почек мыши. Использовали технику анализа пространственной организации хроматина в клетке и определение всех геномных регионов, которые взаимодействуют с интересующим специальным регионом.

В исследовании было установлено, что взаимодействия промотор-энхансер осциллируют во время 24-ч цикла в хроматине здоровых мышей в противоположность мышам без функциональных циркадных часов. Исследователи затем инактивировали дистальный ДНК энхансерный элемент, которые содержал инструкции по транскрипции Cryptochrome 1, который является геном, продуцирующим белок, участвующий в поддержании собственно циркадного ритма. Эта небольшая модификация вдали от промотора Cryptochrome 1, оказалась достаточной, чтобы нарушить ритм образования хроматиновой петли в тканях, снизить ежедневную частоты транскрипции гена и даже укоротить циркадный период перемещений мышей.

Это является первым доказательством, что мутации в не-кодирующем регионе генома способны влиять на период циркадной двигательной активности. Эти находки показывают, что осциллирующе образование петель промотор-энхансер, контролируется циркадными часами и это является одним из регуляторных слоёв циркадной транскрипции и всего 24-ч циклического поведения у животных.

"Более интересно, что мы установили сходную динамику, или циркадное петлеобразование, когда изучали ген, наз. Glycogen synthase 2," говорит Felix Naef. "Этот ген важен для хранения углеводов в печени и для регуляции гомеостаза глюкозы в крови, а наши находки показали, что циркадное петлеобразование важно для большого количества физиологических функций в печени."

Далее предполагается исследовать, действительно ли динамические перестройки хроматина могут быть более общим феноменом в тканях мышей, контролирующим др. физиологические функции. Будет также оценено участие этого феномена в болезнях, связанных с нарушениями циркадного ритма.