Спустя 100 лет инициальная ступень действия инсулина, т.е. соединение его с рецептором клеточной поверхности и соотв. конформационные изменения, позволяющие проходить через плазматическую мембрану, остается плохо изученной. Учёные из Helmholtz Zentrum München at the University Hospital Carl Gustav Carus of TU Dresden вмеcте с коллегами из Rockefeller University New York впервые успешно визуализовали активацию инсулинового рецептора.

Инсулин осуществляет множественные эффекты на метаболизм и рост клеток. Биологическое действие инсулина обеспечивается рецепторами на клеточной поверхности, т.e. на плазматической мембране. Дисфункция инсулиновых рецепторов связана с тяжелыми патологиями, включая сахарную болезнь или рак. Инсулин соединяется вне клетки с внеклеточным доменом своего рецептора и вызывает структурные изменения, которые распространяются поперек мембраны на внутриклеточные киназные домены внутри клетки, заставляя их активировать друг друга, инициируя тем самым сигнальный каскад. Природа этих структурных изменений оставалась загадкой.

"Чтобы получить информацию об активации рецепторов, мы очистили рецептор инсулина полной длины и внедряли его в нанодиски, которые представляли собой дискообразные участки мембраны на наношкале. Их можно было видеть с помощью single-particle электронной микроскопии," объясняет Theresia Gutmann. "Эта технология позволила нам непосредственно изучать рецепторы клеточной поверхности в условиях искусственных мембран," объясняет Coskun. "В отсутствие инсулина рецептор имеет инвертированный U-образный эктодомен, это согласуется с данными кристаллографического изучения изолированных эктодменов, и указывает, что проходящие через мембрану трансмембранные домены, а значит и киназные домены находятся в достаточном отдалении др. от др." "После присоединения инсулина эктодомен рецептора подвергается драматической реорганизации, меняя свою U-образную на T-образную структуру и вызывая также перестройку трансмембранных доменов. Они теперь приходят в соприкосновение, чтобы, скорее всего, облегчить взаимодействия киназных доменов и обеспечить их активацию," говорит Dr. Thomas Walz.

Dr. Coskun суммирует: "Эти нанодиски, пронизанные рецепторами представляют собой новую платформу для решения дальнейших вопросов относительно регуляции инсулиновых рецепторов и в конечном итоге протестировать терапевтические агенты." "Наши результаты прямо демонстрируют структурный переход рецептора полной длины после присоединения инсулина и отвечают на давно стоящий вопрос относительно механизма, с помощью которого инсулин активирует свой рецептор, это повысило наше понимание рецепторов," заключает Gutmann.