Посещений: 
ХРОНИЧЕСКИЕ БОЛИ
Роль глии в возникновении
Glial Ties to Persistent Pain Mark R. Hutchinson  the-scientist January 1, 2018
| |
|
TAKES A VILLAGE: Glia (cyan) in the central nervous system are normally considered support for neurons, but research is revealing how these cells can contribute to the aberrant firing of pain pathways. (Rat hippocampus shown here. Neurofilaments in green; DNA in yellow.)TOM DEERINCK, NATIONAL CENTER FOR MICROSCOPY AND IMAGING RESEARCH
Хроническая боль, более известная как постоянная боль, её биологические механизмы отличаются от таковых при острой боли. Боль обычно рассматривается как поведенческий или эмоциональный результат передачи нейронами сигнала и в самом деле, острая боль или nociception, возникает в результате активации периферических нейронов и передачи этого сигнала вдоль серии соединений т. наз. соматосенсорных нейронов вверх в спинном мозг и в головной мозг. Но постоянная боль характеризуется избыточной активацией таких болевых путей, вызывая хроническое жжение, глубокую боль, мурашки под кожей и электрические подобные шоковым ощущения, обычно вызываемые др. типом клеток: глией.1
Глия, которая превышает количество нейронов в 10 раз, сегодня рассматривается как критический вкладчик в здоровье ЦНС с известной ролью в формировании синапсов, пластичности нейронов и защите от нейродегенерации. Более 15-20 лет назад исследователи боли начали принимать во внимание важность этих клеток. Исследования демонстрировали, что глия, по-видимому, отвечает и адаптируется к совокупности угрожающих сигналов, это может возникать в результате несоразмерных типов повреждений и нездоровья и что она, по-видимому, является главным нервным путем избыточной активации, которая вызывает постоянную боль. Фактически, биология глии может дать важные указания на некоторые загадки, которые ошеломляли исследователей боли, почему превалирование хронический боли отличаются у разных полов и почему некоторые аналгетики не действуют.
Эта информация пока не достигла учебников. Скорее крупные фармакоцевтические фирмы проявляют интерес к терапии глии в клинике для лечения хронической боли, нарушения, которые обходятся обществу дороже, чем рак, сердечные болезни и диабет все вместе. Каждая соотв. животная и клеточная модель хронической боли при исследовании показывает гистологические и молекулярные признаки изменения активности глии или фармакологическую чувствительность к лекарствам, что указывает на эти клетки.
TWO PAIN PATHS DIVERGE IN THE BODY: The acute pain that results from injury or disease, also known as nociception, is very different from the persistent pain that continues even after the damage is resolved, or in some cases, in the absence of an acute injury in the first place. The difference, researchers are learning, comes down to the neural mechanisms that trigger these distinct signals in the brain.
See full infographic:
The neuroimmune brain
Вплоть до недавнего времени спинной и головной мозг рассматривались как защищенные от иммунной системы тела. Но противоположные доказательства накапливались с годами. И недавно исследователи установили лимфатическую систему ЦНС, которая доставляет тысячи периферических иммунных клеток в и из здорового головного мозга. 2 Это открытие иммунокомпетентности ЦНС объявляет действительным давно высоко оцененную идею, что при некоторых состояниях хронической боли периферические иммунные клетки вносят вклад в функционирование соматосенсорных синапсов в головном и спинном мозге. Кроме того, хотя они и не рассматриваются как классические иммунные клетки, глия, которая состоит из ряда фенотипически отличающихся типов клеток, включая астроциты, микроглию и олигодендроциты, осуществляет роль, сходную с таковой у периферической иммунной системы, и может также вносить вклад в преувеличенную болезненную реакцию. See "Immune System Maintains Brain Health" C тех пор как синапсы стали рассматриваться как использующие двух участников - пре- и постсинаптические окончания нейронов - исследователи установили, что свыше 90% соединений нейронов включает один, два и иногда даже три дополнительных типа клеточных игроков.
При хронической боли, если модифицируется функция глии внутри и вокруг синапсов, то передача болевых (nociceptive) сигналов может быть усилена таким способом, что она приведет к избыточной болевой реакции. Напр., проекции от астроцитов, известные как синаптические окончания (endfeet) тщательно отслеживают синаптическую активность в ответ на изменения нейронального возбуждения (firing). Когда глиальные клетки обнаруживают увеличение внеклеточных концентраций нейротрансмиттеров, то они начинают продуцировать большие количества молекул в попытке привести гипер-активные синапсы под контроль. При состоянии хронической боли, однако, существует значительное подавление молекулярных транспортеров в астроцитах, которые ответственны за поддержание гомеостаза возбуждающих нейротрансмиттеров, в результате удаляется в меньшей степени избыток возбуждающих нейротрансмиттеров.
Микроглия тем временем инспектирует синаптическое пространство в отношении локальных и удаленных паракринных сигналов, таких как цитокины, хемокины и трофические факторы, которые управляют адаптациями нейронов на уровне синапсов, чтобы продолжить улучшать их способность (likelihood) возбуждения.3 Некоторые глиальные клетки высвобождают также свои собственные, способствующие воспалению, цитокины и др. медиаторы , такие как реактивные виды кислорода и азота. Вместе с дополнительными факторами, способствующими воспалению, из периферических иммунных клеток, эти соединения могут вызывать воспламенение синапсов для усиления возбуждения в нейронах путем повышения высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров из нейронов.
Кроме того, глиальные цитокины и хемокины, как известно, управляют повышенной продукцией нейрональных рецепторов, с которыми соединяются нейротрансмиттеры на постсинаптических окончаниях, также, как и модифицируют рецепторные субъединицы, чтобы способствовать состоянию повышенной возбудимости нейронов и тем самым чувствительности к боли. И если всё это недостаточно плохо, то эти глиальные взаимодействия могут также вызывать потерю подавляющей меры контроля в соматосенсорных нейрональных сетях, ещё более усиливая и расширяя передачу болевых сигналов.
Astrocytes, such as these human cells growing in culture, are but one of an array of the glia, which greatly outnumber neurons.
Совершенно ясно, что глия может усиливать возбуждение нейронов в путях болевой чувствительности, способствуя преувеличенным реакциям. Но почему глия ведет себя дурно по отношению к существующей боли? В 2016, Linda Watkins и Peter Grace из University of Colorado Boulder и их колл. ответили на этот вопрос, используя новую технологию, известную как designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs). Они конструировали исключительно нацеленный на микроглию вирусный вектор, который вносил крысам преобразованную мутантную форму G protein-coupled рецептора, который мог активировать только DREADD-избирательный лиганд clozapine-N-oxide (CNO). Инъецируя CNO, исследователи наблюдали активацию реакцию микроглии, способствующую воспалению, и подтвердили, что этой реакции достаточно, чтобы вызывать усиленную боль у животных даже в отсутствие повреждений нейронов.4
Следовательно, глия является критической для усиления болевых сигналов, которые возникают из-за аномального нейронального возбуждения - но эти иммуно-подобные клетки, по-видимому, способны запускать постоянные болевые симптомы самостоятельно, по крайней мере, у животных моделей. Недавнее neuroimaging исследование в Harvard University's Marco Loggia с колл. предоставило первые доказательства, что степень глиальной реактивности может быть связана с тяжестью персистирующей боли у людей. Исследователи использовали получение изображений с помощью integrated positron emission tomography-magnetic resonance imaging и недавно разработали меченный лиганд, который соединяется с глиальным translocator protein (TSPO), противовоспалительной молекулой, которая активируется благодаря запуску периодической повышенной глиальной активности, чтобы контролировать локальное воспаление и снижать боль. В самом деле, учёные нашли у пациентов с с хронической болью в нижней части спины, что повышение уровней TSPO в таламусе, в ключевом высшем регионе головного мозга соматосенсорного пути, негативно коррелирует с показателями клинической боли, также как и с уровнями циркулирующего в крови способствующего воспалению цитокина interleukin-6.5 Эти данные прямо указывают на роль передачи сигналов глии в хронической боли, не только у животных, но и у людей также, и дают надежду, что мы сможем найти способ контроля над общей глиальной гипер-чувствительностью, и эффективный метод лечения.
Glial mediators
Теперь мы знаем, что глия может модулировать аномальную боль, вызывая соматосенсорную дисфункцию и может даже вести себя неправильно самостоятельно управляя хронической болью и мы можем сказать какие сигналы этих клеток ответственны. В то время как некоторые из таких сигналов хорошо известны, механизмы, управляющие участием глии в болевой процесс, ещё предстоит установить.
В начале 2016, Allan Basbaum из University of California, San Francisco School of Medicine со своей командой идентифицировали удивительный механизм, с помощью которого сенсорные нейроны сообщают об угрозе спинному мозгу. Они установили, что colony-stimulating factor 1 (CSF1), продуцируется внутри первичных сенсорных нейронов мыши после повреждения и что белок физически транспортируется в спинной мозг вдоль нейральных аксонов. Как только он оказывается в соматосенсорных отростках спинного мозга, этот нейрональный полезный груз высвобождается, чтобы избирательно целенаправленно воздействовать на CSF1 рецепторы (CSF1R) в микроглие, запуская каскад сигнальных событий, который управляет пролиферацией клеток микроглии и усиливает продукцию воспалительных цитокинов и как результат преувеличенная болевая реакция у животных.6
Др. медиатор вклада глии в хроническую боль, по-видимому, является паттерн-распознающая рецепторная система прирожденной иммунной системы, которая определяет законсервированные свойства входящих и исходящих патогенов. Toll-like receptor (TLR) система может запускать иммунный ответ после детекции широкого круга молекулярных patterns-called pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) - на проникновение вирусных, грибковых и бактериальных видов. Та же самая рецепторная система способна также общаться с микробиомом путем детекции т. наз. microbiome-associated molecular patterns (MAMPs). В условиях хронической боли, эта система детекции усиливает свою активность в отношении глии в соматосенсорной системе и активируется с помощью эндогенных сигналов от находящихся в стрессе и поврежденных клеток, наз. danger-associated molecular patterns (DAMPs). Следствием DAMP-индуцированной активации TLR в глие является запуск первой линии микроглиальных воспалительных цитокинов, которые могут инициировать каскад, управляющей повышенной болевой реакцией.
Исходя из роли, которую играет глия при состоянии преувеличенной боли, вряд ли необходимо усиливать реактивность системы распознавания глиального врожденного иммунного паттерна или увеличивать способствующие воспалению сигналы. Но полученные доказательства, что опиоиды - золотой стандарт по устранению сострой и раковой боли и всё чаще используемый для устранения хронической боли - управляет точно этим нежелательным реактивным фенотипом в глие спинного мозга и вызывает повышенную и длительную чувствительность к боли. Недавнее исследование подчеркнуло участие врожденной иммунной системы в нежелательных эффектах опиоидной аналгезии, при этом пред-клинические и клинические исследования касательно реакции глии подчеркнули и толерантность и зависимость. Кроме того, презентация опиоидами индуцированной гипералгезии повышенной боли связана с реакцией глии, запускаемой в ответ на активацию паттерн-распознающих рецепторов с помощью т. наз. xenobiotic-associated molecular patterns (XAMPs). Эти новые открытия д. вскоре позволить нам изменить способ использования опиоидов и рассмотреть новые подходы для лечения хронической боли.
Astrocytes (brown mat below a cultured network of neurons shown in tan) can remove neurotransmitters as they cross synapses (round tan balls in top image), affecting the likelihood that postsynaptic neurons will fire. Under states of persistent pain, however, astrocytes are less effective at taking up excess neurotransmitters.
Astrocytes in culture
Glial-targeted therapies
Растем понимание, что клетки глии являются ключевыми игроками в хронической боли и растет интерес к изучению этой системы. Однако, лечение. нацеленное на глию, в зачаточном состоянии. В 2009 прекращена Phase 2 клинического испытания propentofylline - модулятора глии, который обнаруживает эффективность при лечении хронической боли у модельных животных - что заставило отказаться от разработок в этой области.
Отсутствие успеха нацеленной на глию терапии было объяснено участием кучи ключевых факторов. Во-первых, отсутствие переходной экспериментальной модели от грызунов к человеку, которая бы имела тот же механизм поддержания хронической боли, включая нейрональный и глиальный компоненты. В самом деле, начатое испытание в 2009, которое не смогло снизить боль у пациентов с post-herpetic невралгией, осложнялось различиями в том, какая микроглия у человека и грызунов отвечает на propentofylline in vitro.7 Во-вторых, эта область всё ещё лишена объективных биомаркеров хронической боли, которые могли быть использованы в испытаниях и для количественной оценки ощущения боли.
Половые различия боли также осложняют такое исследование глиальной аналгезии. Хотя здоровые мужчины и женщины не обнаруживают существенных отличий в чувствительности к острой боли, женщины достоверно более чувствительны к хронической боли. Пока не достигнут консенсус в понимании лежащих в основе причин, но одна возможность заключается в изменчивости между полами в отношении активности типов иммунных клеток, ответственных за создание и поддержание хронической боли. Учёным необходимо понять подобное отличие и его значение для нацеленной на глию терапии, необходимо разрабатывать пол-специфическое лечение для хронической боли и мужчин, и женщин.
See < a href="https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/51147/title/Sex-Differences-in-Opioid-Analgesia--A-Complicated-Picture-/">"Sex Differences in Opioid Analgesia: A Complicated Picture?"
Итак, новый взгляд на роль глии в хронической боли изменяет также размышления о др. широко распространенных болевых состояниях. Классически считается. что периферические воспалительные патологии, ассоциированные с хронической болью, такие как ревматоидный артрит и остеоартрит, стали распознаваться теперь, как вклад глии в ЦНС. В этих условиях модифицирующие болезнь противоревматические лекарства успешно блокируют периферические проявления изнурительной болезни. Однако, клинические данные демонстрируют, что избыточная и хроническая боль продолжается и в отсутствие какого-либо прогрессирования болезни, а недавнее пред-клиническое исследование на грызунах продемонстрировало, что хроническая боль имеет свой источник к ЦНС и может контролироваться с помощью нацеленной на глию терапии. Напр., доставка в спинной мозг нацеленного на глию лекарства снижает болевое поведение у модельных грызунов, воспроизводящих ревматоидный артрит и остеоартрит.8
Никто не задается вопросом. что хроническая боль очень сложное многоклеточное, болезненное состояние. Отсутствуют потеря или выраженные повреждения нейронов; возникновение повреждения или болезни не происходит или никогда не существует на периферии в первую очередь. В результате часто ничего нельзя определить гистологически или с помощью тестов крови, что заставляет некоторых профессиональных медиков неправильно говорить своим пациентам, что "вся это боль выдумывается вашей головой." Отсутствие четкого клинического теста на хроническую боль не означает, что это состояние не имеет биологической основы. В самом деле, теперь мы знаем, что альтерации гомеостаза во множестве клеточных систем изменяют реакционную способность путей соматосенсорной боли, вызывая хроническую, неослабевающую боль. Paul Rolan из University of Adelaide назвал это состояние "раком души."
Но надежда существует. Недавно найдена точка прорыва в направлении новых молекулярных игроков при хронической боли и исследователи продолжают гоняться за лекарствами, нацеленными на этот механизм.
References
1. M.M. Buchanan et al., "Toll-like receptor 4 in CNS pathologies," J Neurochem, 114:13-27, 2010.
2. A. Louveau et al., "Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels,"Nature, 523:337-41, 2015.
3. R.-R. Ji et al., "Pain regulation by non-neuronal cells and inflammation," Science, 354:572-77, 2016.
4. P. Grace et al., "Selective manipulation of spinal microglia by chemogenetics: Implications for allodynia and inflammatory signaling," J Pain, 16:S38, 2015.
5. M.L. Loggia et al., "Evidence for brain glial activation in chronic pain patients," Brain, 138:604-15, 2015.
6. Z. Guan et al., "Injured sensory neuron-derived CSF1 induces microglial proliferation and DAP12-dependent pain," Nat Neurosci, 19:94-101, 2016.
7. R.P. Landry et al., "Propentofylline, a CNS glial modulator does not decrease pain in post-herpetic neuralgia patients: In vitro evidence for differential responses in human and rodent microglia and macrophages," Exp Neurol, 234:340-50, 2012.
8. C.A. Christianson et al., "Characterization of the acute and persistent pain state present in K/BxN serum transfer arthritis," Pain, 151:394-403, 2010.
|