Кора головного мозга является эпицентром высокого уровня познавательных функций, таких как формирование памяти, внимание, мышление, язык и осознание. Ученым давно известно, что "командный центр" состоит из 6 самостоятельных регионов, или слоёв, но как эта сложная организация возникает во время развития остается в основном загадкой.

Исследование, проводимое учеными Harvard Medical School предоставило некоторую новую информацию о развитии коры головного мозга млекопитающих, которая может преобразовать наше понимание диапазона нарушений развития нервной системы .

Результаты показали, что одним из крупных ключей организации сложной коры головного мозга является ген, экспрессирующийся нейральных стволовых клетках во время раннего развития -- но не сами нейроны. Если функция этого гена изменена в раннем развитии, то организация коры головного мозга запаздывает.

Исследователи сконцентрировались на белке PRDM16. Ранние исследования показали, что этот белок помогает поддерживать целостность нейральных стволовых клеток, продуцирующих нейроны, и помогает их потомству превращаться в зрелые нейроны в ходе развития. В ряде первоначальных экспериментов исследователи анализировали активность гена PRDM16в коре головного мозга некоторых видов животных, включая человека. Они наблюдали, что ген активен у всех видов -- эта консервативность подчеркивает важность гена во время нейрального развития у многих организмов. Важно, что этот ген активен только в нейральных стволовых клетках, но неактивен в нейронах, которые из них возникают.

Чтобы понять роль гена в головном мозге, исследователи создали животные модели, в которых активность гена была выключена. Поскольку головной мозг таких животных развивался, а кора головного мозга достигала нормального размера, как и при активном PRDM16. Однако, организация коры у животных с неактивным геном PRDM16 была существенно изменена: нейроны, обычно располагающиеся в наружных слоях не находили соотв. пути и оставались "stuck" в глубоких слоях.

"Эта находка подтверждает, что миграция нервных клеток от места, где они возникли в головной мозг, где они в конечном итоге д. оказаться, нарушена, когда PRDM16 не работает," говорит Harwell. "Мы наблюдали, что нейроны животных, чей головной мозг был лишен PRDM16, не могут найти правильное расположение, что приводит к аномальной архитектуре коры головного мозга."

Но почему и как в точности удаление PRDM16 вызывает образование такой неправильно организованной структуры и к неправильному созреванию нейронов, ученые не знали. Предыдущее исследование уже показало, что этот белок оказывается закрепенным во многих местах по всему геному клетки, затрагивая экспрессию многих генов , модифицируя химически структуру их ДНК без изменения самой последовательности ДНК. Когда исследователи сравнили активность гена в клетках невральных предшественников у животных с дефицитом PRDM16 в головном мозге и у животных с нормальным уровнями белка, то они установили, что удаление PRDM16 затрагивает более 1000 др. генов и меняет их способность продуцировать ими соотв. белки.

Затем было установлено, что PRDM16 прикрепляется к более чем 30000 сайтам генома, которые считались как некодирующие -- это означает, что гены эти не продуцирует непосредственно белки. Но эти сайты являются критическими поскольку они координируют активность генов, которые участвуют в предопределении количества и положения нейронов. Такая регуляция, по-видимому, передается от предшественника к потомству, объясняет Harwell, затрагивая клетки, стоящие ниже тех, в которых активность PRDM16 отсутствует. Др. словами, только кортикальные нейроны, которые происходят правильного клона стволовых клеток, т.е. имеют нормальную родословную, способны достигать своего окончательного положения в коре головного мозга.

Одним из таких генов, непосредственно регулируемых с помощью PRDM16, является Pdzrn3, по-видимому, ключевой регулятор окончательной организации головного мозга. Исследователи показали, что удаление PRDM16 способствует экспрессии Pdzrn3 во вновь продуцируемых нейронах, это снижает способность этих клеток мигрировать в наружные слои головного мозга. Когда исследователи снижали активность Pdzrn3 до нормальных уровней, то миграция становилась нормальной.

Чтобы быть уверенными. что этот эффект зависит от способности PRDM16's модифицировать структуру ДНК, чтобы влиять на экспрессию генов и нет др. эффекта у этого белка, исследователи удаляли только участок этого белка, ответственный за его функцию. Затем они помещали этот белок обратно в головной мозг животных, у которых отсутствовал природный PRDM16. Мутантный белок был в основном нефункциональным, и ведет к возникновению состояния, похожего с таковым при полном отсутствии PRDM16.