Органы млекопитающих представляют собой чрезвычайно разнообразные наборы типов клеток и тканей. Регенеративные органы, такие как кожа и ЖКТ используют располагающиеся в них стволовые клетки для поддержания тканевой функции. Органы с низким оборотом клеток, такие как печень и лёгкие, в основном базируются на пролиферации предетерминированных клеток предшественников. Во многих органах повреждения затрагивают пластичность как присутствующих стволовых клеток, так и дифференцированных клеток. Способность присутствующих клеток поддерживать и репарировать органы снижается с возрастом, тогда как, парадоксально, риск возникновения рака увеличивается. Новые терапевтические подходы имеют целью избежать злокачественной трансформации клеток.

Использование аутологических индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека для лечения макулярной дегенерации выглядит безопасным², и известна способность с корректированными генами колоректальных аутологических эпидермальных клеток получать длительный терапевтический эффект при болезнях, приводящих к волдырям кожи³. Достигнуты также успехи в иммунотерапии рака путем лечения CAR T клетками⁴.

Замещение клеток, тканей и органов необходимо при лечении необратимых повреждений органов. Однако, во многих случаях повреждений или болезней наилучшей стратегией может быть поддержание и восстановление функции органа in situ. Это является привлекательным подходом, поскольку это менее инвазивно и более дешево, чем трансплантации. Стимуляция эндогенной репарации путем манипуляций со стволовыми клетками и/или их нишами привлекает всё больше внимания⁵ и начато использование недавно открытой пластичности дифференцированных клеток взрослых тканей⁶.

Ткани сильно отличаются по своей способности к репарации; кожа и ЖКТ, напр., репарируются очень эффективно, тогда как головной мозг ткань с очень неэффективной репарацией. В случае кожи (Fig. 1), хотя репарация и восстанавливает эффективно барьерные свойства кожи, репарированная ткань не совсем нормальна; в ней образуются рубцы и репарированная кожа лишена волосяных фолликулов. В ситуациях, при которых новые волосяные фолликулы образуются после ранения^7,8, мы рассматриваем как регенеративные (Fig. 1). Мы полагаем, что постоянное замещение эпителиальных клеток, которые слущиваются с поверхности кожи или в просвет кишечника составляют 'regeneration', обеспечивающую высокую скорость оборота клеток при устойчивых состояниях. Следовательно, регенерация не обязательно связана с репарацией ткани.

Fig. 1: Epidermal plasticity. a, Location of Lgr5+, Lgr6+ and Lrig1+ stem cells in undamaged adult mouse dorsal epidermis. b, c, After a wound occurs, the interfollicular epidermis (IFE) may be regenerated in the absence of hair follicles and sebaceous glands (b, epidermal repair) or the interfollicular epidermis and adnexal structures may re-form (c, epidermal regeneration). Lgr5, Lgr6 and Lrig1 lineages can contribute to both repair and regeneration. d, After a wound occurs, differentiated cells of the Gata6 lineage that are normally confined to the suprabasal layers of the sebaceous duct are able to enter the wound site, undergo dedifferentiation and contribute to the stem cell compartment of the interfollicular epidermis and to the hair follicle and sebaceous gland.

Мы теперь считаем, что дочерние клетки в некоторых органах могут покидать компартмент стволовых клеток и становиться всё более и более клонально ограниченными клетками, хотя всё ещё сохраняют потенциал возвращения к состоянию стволовых клеток. Эта способность довольно дифференцированных клеток возвращаться в стволовые клетки или вызывать взаимное превращение определенных популяций стволовых клеток, составляет 'plasticity' и обнаруживает строги параллели с терминами 'dedifferentiation' и 'transdifferentiation', хорошо известных в классической эмбриологии⁹ (Fig. 2). Более того, феномен пластичности подтверждает исторические концепции спецификации и детерминации судеб клеток, но они теперь не считаются необратимыми. Пластичность ставит также под вопрос понятие 'терминальной дифференцировки', которое классически используется для описания однонаправленных процессов, с помощью которых постмитотические дифференцированные клетки формируются из популяции стволовых клеток. Когда такие клетки лишены ядра, как в случае эритроцитов человека или клеток в наружных слоях эпидермиса человека, т о нет сомнения, что это состояние дифференцировки является 'terminal', означающим 'необратимое'. Однако, на сегодня имеется множество примеров для разных систем органов, в которых клетки детерминированные к специфическому клону, могут повторно вступать в компартмент стволовых клеток после повреждения^6,10. Поэтому может показаться, что даже, если траектория клеток идет в направлении терминального состояния, то разные ступени по маршруту могут быть обратимы.

Fig. 2: General mechanisms of plasticity.

a, Under normal homeostatic conditions stem cells self-renew and generate differentiated lineages in a unidirectional manner via committed progenitors. The fate of stem cells-self-renewal or generation of differentiated cells - is influenced by signals from the niche, including signals from specific cell types, soluble signals and extracellular matrix (ECM). b, In the context of tissue injury or disease, stem and progenitor cells and their differentiated progeny exhibit plasticity, including dedifferentiation and transdifferentiation. This is driven, in part, by altered niche signals, including new interactions with cells of the immune system and ECM remodelling.

Наконец, что означает 'quiescence'? Исторически это означает, что клетки, которые не делятся активно и оказываются арестованными в G0 фазе клеточного цикла. Если в такие клетки внести метку ДНК в S фазе, то они смогут сохранять метку в течение многих мес. или даже лет; однако, эти клетки, сохраняющие метку в ДНК, не являются облигаторно (обязательно) арестованными в G0¹¹. В биологии стволовых клеток, состояние покоя теперь рассматривается как способ удержания генома в дремотном состоянии (гетерохроматизация и низкие уровни глобальной транскрипции) и метаболического бездействия (низкая трансляция белка и отсутствие оксидативного фосфорилирования)^12,13.

Неизбежно, большая часть нашего понимания природы и свойств стволовых клеток во взрослых тканях покоится на исследованиях по отслеживанию клонов на мышах. Это мощная технология, которая позволяет нам не только отслеживать потомство одиночной клетки в течение многих поколений, но и также избирательно уменьшать или увеличивать специфические популяции. Однако, имеются некоторые технические затруднения, которые нельзя игнорировать. Одним из таких элементов являет тот, который не нуждается в обсуждении: неразумно предполагать, что маркер, который экспрессируется в определенной популяции стволовых клеток, не эксперссируется также др. клетками где-то ещё внутри ткани. Прекрасный пример этого - это Lrig1, который является прекрасным маркером эпителиальных стволовых клеток в ряде тканей, включая и эпидермис; однако, он экспрессируется очень динамичным способом в субнаборе кожных фибробластов¹⁴. Помимо патологических ситуаций, при которых эпителиальные клетки могут потенциально проникать в подлежащую соединительную ткань или подвергаться эпителиально-мезенхимному переходу, интересующий ген всё ещё может оставаться чрезвычайно пригодным репортером. В самом деле, Lgr5 и Lgr6, которые часто используются как маркеры стволовых клеток в ряде эпителиев, экспрессируются также мезенхимными популяциями в лёгких¹⁵.

Совместная экспрессия маркера стволовых клеток Lgr5 в дифференцированных клетках или экспрессия de novo после повреждений может приводить к некоторым нарушениям из-за источника регенерирующих клеток. Вследствие повреждений повышенные количества клеток, отслеживаемых как клон Lgr5-клеток, обнаруживаются в пролиферирующих органах, таких как желудок¹⁶ и кожа, а также в органах с относительно медленно делящимися клетками, такими как, печень¹⁷ и поджелудочная железа¹⁸. В желудке Lgr5 экспрессируется в стволовых клетках, а также в главных клетках слизистой оболочки желудка после повреждения и это подкрепляет идущие споры, действительно ли главные клетки вносят вклад в регенерирующий желудочный эпителий (Box 1).

Использование двойной системы рекомбиназ может преодолеть эту слабость, поскольку отслеживание клонов базируется на совместной экспрессии двух факторов в однои той же клетке¹⁹. Этот подход был использован для проверки концепции, что желчные эпителиальные клетки могут трансдифференцироваться в гепатоциты после повреждений, концепция для которой существуют противоречивые результаты (Box 1). Используя два отдельно кодируемые рекомбиназные белки (Sox9-CreER и Alb-DreER), исследователи продемонстрировали, что Sox9-экспрессирующие желчные эпителиальные клетки не образуют гепатоцитов после повреждения. Это согласуется с появлением концепции, что желчные эпителиальные клетки дают гепатоциты только в условиях, при которых гепатоциты неспособны делиться^20,21.

Др. подходы по отслеживанию клонов, включают штриховое кодирование (barcoding) и использование естественным образом возникшие мутации ДНК. Напр., искусственный локус рекомбинации ДНКl (наз. Polylox) был недавно использован для штрихового кодирования, базируясь на Cre-loxP рекомбинации²². Polylox рекомбинация in situ генерирует несколько сотен тысяч штрих-кодов, позволяющих метить одиночные клетки мышей. Эти штрих-коды затем были использованы для картирования судеб гематопоэтических стволовых клеток, которые продемонстрировали, что компартмент гематопоэтических стволовых клеток взрослых представляет собой мозаику клонов, которые присутствуют у эмбрионов и что большинство клонов у взрослых обладает потенциалом мультиклональной дифференцировки. Вновь разработанная CRISPR-Cas-based система может быть использована для генерации крупно-масштабных карт клеточных клонов в мультиклеточных системах для анализа нормального развития и болезней²³.

В терминах отслеживания клонов человека, кожа человека, подверженная солнечному воздействию, представляет собой подходящую систему для выявления клональной архитектуры эпидермиса, исходя из секвенирования ДНК^24,25. В этом случае, следует предостеречь, что интерпретация данных зависит от того, сколько кожи будет секвенировано, чтобы отловить наиболее крупные мутантные клоны. Если достаточно крупные области кожи секвенируются, то возможно будет сделать заключение об эффектах первичных и вторичных мутаций, что ведет к заключению, что вторичные мутации, возникающие на краю мутантного клона, обладают преимуществами избирательного роста²⁶. Крупно-масштабное профилирование экспрессии генов одиночных клеток в тканях взрослого человека позволит без сомнения улучшить наше понимание взаимоотношений между клеточными состояниями, клеточными типами и клонами²⁷.

Box 1 Examples of plasticity Lung. There are two major compartments in the adult lung: the airways and the alveoli28. In the airway epithelia, differentiated club cells (secretory cells) can directly convert into ciliated cells. Basal cells replenish all types of secretory and ciliated cells after tissue damage. Club cells can dedifferentiate into basal stem cells after stem cell ablation. The alveolar epithelium consists of type-1 cells that permit gas exchange and surfactant-producing type-2 cells. Type-2 cells generate type-1 and type-2 cells under homeostatic conditions and after injury. In addition, after injury type-1 cells can generate type-2 stem cells. Stomach. The stomach is regionalized into the proximal corpus and distal antrum (pylorus). The corpus epithelium contains differentiated chief and parietal cells, whereas the antrum is distinguished by gastrin-producing G cells. Antrum stem cells express Lgr588,89, whereas corpus stem cells express Sox2, Lrig1 and Mist190,91,92. Chief cells are long-lived, highly specialized, pepsinogen-producing cells and become recruited to contribute to epithelial repair following injury16,38. Liver. The liver largely consists of two cell types, hepatocytes and cholangiocytes. A subpopulation of Wnt-responsive hepatocytes maintains the liver under steady-state conditions93. After a partial hepatectomy, the remaining hepatocytes divide until the original liver mass is restored and then return to a non-proliferative state94. By contrast, when there is acute or chronic damage to hepatocytes such that they are unable to proliferate, cholangiocyte-like cells near the bile duct tree regenerate hepatocytes and cholangiocytes20,21.

Существуют огромные структурные и функциональные различия между эпителиями органов ЖКТ. Стратифицированные сквамозный эпителий пищевода обнаруживает незначительное клеточное разнообразие, тогда как желудок является сложной железистой слизистой, а кишечник состоит из разных смесей абсорбтивных и секреторных типов клеток. Тем не менее, эти органы обладают многими общими свойствами. Весь эпителий ЖКТ происходит из одного слоя эмбриональной энтодермы⁹⁵ и сходные пути передачи сигналов контролируют эпителиальный гомеостаз в разных органах. Каноническая Wnt передача сигналов участвует в поддержании и распространении стволовых клеток и клеток предшественников, тогда как передача сигналов BMP и Notch способствует дифференцировке различных эпителиальных клонов. В самом деле, существуют доказательства, что caudal homeobox транскрипционный фактор Cdx2 является единственным фактором, который функционально различается в кишечнике от стволовых клеток желудка^96,97. Пока неясно, почему стволовые клетки ЖКТ имеют столь много сходства, это может быть примитивная эпигенетическая память благодаря их общему клеточному источнику происхождения во время эмбрионального развития.

Пластичность взрослых тканей может проявляться как дедифференцировка или трансдифференцировка одного типа клеток в др.²⁸ (Fig. 2). Хотя в большинстве случаев пластичность связана с повреждениями, это не является обязательной ассоциацией. В эпидермисе, напр., переключение между популяциями стволовых клеток и переключение судеб дифференцированных клонов может быть вызвано с помощью активации β-catenin в неповрежденном эпидермисе²⁹. Возможно, что это происходит потому, что эпидермис, в котором активируется β-catenin? может репрограммировать подлежащую соединительную ткань, дерму, в неонатальное состояние путем секреции сигнальных молекул, таких как sonic hedgehog^8,30. В подтверждение этого, дефекты волосяных фолликулов, возникающие в результате делеции ко-активатора транскрипции Blimp1 в дерме, устранятся с помощью активации β-catenin³¹.

Имеются также многочисленные примеры использования этих транскрипционных факторов для индукции пластичности с помощью клеточно автономной модуляции кспрессит генов. Это продемонстрировано в поджелудочной железе, которая обладает очень ограниченным регенеративным потенциалом в условиях гомеостаза, однако, обладает латентным мультипотентным типом клеток, который может быть активирован³². Экспрессия транскрипционных факторов, способствующих образованию эндокринных клеток в экзокринных клетках поджелудочной железы, запускает их превращение в инсулин-экспрессирующие клетки, способные устранить диабет³³. Инактивация SCF-type E3 ubiquitin ligase субстрата для распознавания компонента Fbw7 заставляет панкреатические клетки протоков репрограммироваться в α, δ и β клетки и это jeceotcndkztncz за счет стабилизации транскрипционного фактора Neurog3, известного регулятора дифференцировки эндокринных клеток³⁴.

Индукция плюрипотентности с помощью экспрессии транскрипционных факторов показывает, что пластичность может быть индуцирована экспериментально почти во всех соматических клетках⁹⁸. Однако, в природе пластичность чаще всего ассоциирована с ранениями и повреждениями тканей (Box 1). Повреждения могут возникать разными способами, и такими как целенаправленное устранение с помощью лазера³⁵, нарушения агрегации ткани¹⁰ или ранений на всю толщину^7,36 кожи. В кишечнике обусловленное diphtheria toxin receptor (DTR) устранение стволовых клеток³⁷ или с помощью 5-fluoro-uracil-обусловленная гибель пролиферативных клеток³⁸ заставляет секреторные и абсорбтивные предшественники приобретать подобные кишечным стволовым клеткам свойства и участвовать в регенерации. Редкая популяция клеток в криптах, которые, по-видимому, состоят из энтероэндокринных клеток, также экспрессируют маркеры стволовых клеток и могут активно вносить вклад в регенерацию после облучения³⁹. Так, некоторые экспериментальные формы повреждений, такие как DTR-обусловленная гибель генетически маркированных клеток, не являются нормальными физиологическими условиями, а являются результатом действия Helicobacter pylori в желудке. Хроническое повреждение, вызываемое инфекцией H. pylori? может прямо умножать регенеративную реакцию и вызывать ряд изменений эпителия, включая потерю париетальных клеток и нарушения клеточных качественных особенностей главных клеток⁴⁰.

Пластичность не ограничивается эпителиальным компартментом ткани. Напр., регенерация адипоцитов из кожных миофиброблестов во время заживления ран кожи⁴¹. Это происходит благодаря взаимодействию с волосяными фолликулами, формирующимися в ране. Волосяные фолликулы запускают передачу сигналов bone morphogenetic protein (BMP) и активируют транскрипционные факторы адипоцитов. В самом деле, было подтверждено, что фиброз возникает не только как следствие нарушений передачи сигналов, но и также из-за аберрантной дифференцировки определенной субпопуляции фибробластов⁴².

Микробами и повреждениями вызываемые воспалительные реакции опосредуются с помощью клеток врожденной иммунной системы, которые продуцируют и реагируют на цитокиновые медиаторы и др. воспалительные сигналы. Клетки, располагающиеся в ткани, ощущают эти сигналы и реагируют путем миграции, пролиферации и регенерации ткани⁴³. Механизмы, связанные с воспалением, которые нарушают репарацию и регенерацию у млекопитающих, законсервированы и у низших животных⁴⁴. В терминах иммунной модуляции стволовых клеток и регенерации, эволюционные преимущества в иммунной системе обнаруживают обратную корреляцию со способностью полностью регенерировать поврежденные ткани⁴⁵.

Имеется ряд способов, с помощью которых иммунная система может облегчить эндогенную репарацию. Напр., имеется сильная связь между очисткой от макрофагами производимого дебриса и регенерацией ЦНС⁴⁵ и макрофаги оказываются важными для эффективного заживления ран кожи⁴⁶. Кроме того, иммунные клетки могут активировать пролиферацию: в неповрежденной коже Notch-обеспечиваемые коммуникации между регуляторными Т клетками и стволовыми клетками волосяных фолликулов необходимы для роста волосяных фолликулов ⁴⁷. Регуляторные Т клетки могут также активировать сателлитные клетки мышц после повреждений⁴⁵. Кроме того, TIE2-экспрессирующие monocytes/macrophages способствуют реваскуляризации ишемических конечностей⁴⁸.

Воспаление также облегчает репарацию посредством модуляции регуляторных белков стволовых клеток, таких как Lgr5. Lgr5 является геном мишенью для Wnt, а макрофаги, как известно, являются источником Wnt лигандов в разных контекстах, включая язвенный колит⁴⁹. Lgr5 также непосредственно регулируется с помощью медиаторов воспаления. При базально-клеточной карциноме, IKKα непосредственно соединяется с промотором Lgr5 и регулирует транскрипцию Lgr5⁵⁰. В кишечнике interleukin-22 действует посредством Stat3, чтобы способствовать регенерации эпителия⁵¹. Следовательно, иммунные клетки д. опосредовать увеличение пластичности путем непосредственной регуляции путей стволовых клеток.

Помимо своих ролей воспаления в тканевой репарации, воспаление может запускать эпигенетическую память о повреждении⁵² и что сигнальные пути врожденного иммунитета могут играть роль в репрограммировании ядер (transflammation⁵³), напр., посредством реактивных видов кислорода. Когда воспаленная кожа повреждается, заживает и затем повреждается снова, то заживление второго ранения происходит быстрее⁵². Это происходит из-за того, что эпидермальные стволовые клетки сохраняют хромосомы доступными к ключевым генам стрессовой реакции, которые активируются посредством исконных воспалительных стимулов. Такая память зависит от внутриклеточного ДНК сенсора, отсутствующего в melanoma 2 (Aim2), кодирующем активатор inflammasome. В отсутствие Aim2 или его нижестоящих эффекторов эпидермальная память стирается. Более того, сенсоры внутриклеточных нуклеиновых кислот могут различать между собственными и чужими нуклеиновыми кислотами⁵⁴, открывая возможность, что патогены смогут индуцировать пластичность тканей взрослых с помощью сходного механизма.

Кроме воспаления повреждения вызывают изменения адгезивных взаимодействий между клетками и их окружением. Эпителиальные повреждения могут приводить к потере белков базальных мембран и отложение нового внеклеточного матрикса (ECM) иного белкового состава. Это может также приводить к потере соседних клеток и взаимодействий с новыми соседями, связанныъ, напр., с клеточной миграцией¹⁰. Неизбежно, тонкое формирование ниш, ведущее к локальным и пространственно отличающимся сигналам в неповрежденных тканях⁵⁵, нарушается после повреждения ткани.

Недавние исследования продемонстрировали, что физические факторы вносят ключевой вклад в предопределение тканевой архитектуры в условиях устойчивого состояния. Напр., волнообразные движения человеческих эпидермально-дермальных соединений являются инструктивными для формирования кластеров эпидермальных стволовых клеток⁵⁶. Теснота в эпидермальном базальном слое влияет на форму клеток; снижение кортикального напряжения и повышение межклеточной адгезии запускают дифференцировку и движения клеток в супрабазальные слои⁵⁷. Piezo1 участвует в механическом растяжении, необходимом для деления эпителиальных клеток⁵⁸. Одним из ключевых интеграторов положения клеток и клеточных судеб в эпидермисе и др. тканях является активность YAP ^59-61. YAP интегрирует различные сигналы, включая Notch, Wnt и сигналы от ECM^61,62, и клеточной адгезии⁶⁰. У мышей YAP играет ключевую роль в переходах клеточных судеб во время регенерации толстой кишки после повреждения⁶². Эпителий толстой кишки временно перепрограммируется в примитивное, сходное с плодным состояние посредством ремоделирования ECM, передачи сигналов FAK-Src и активации YAP.

Одним из общих механизмов, с помощью которых повреждения могут индуцировать пластичность, является модуляция актинового цитоскелета. Напр., подавление Rho-kinase увеличивает эпителиальные стволовые клетки в культуре, включая клетки их молочных желез, простаты, тонкого и толстого кишечника^63,64. Сходным образом, подавление двойной передачи сигналов SMAD делает возможной договременную экспансию базальных клеток в разных эпителиях in vivo и in vitro^65. Передача сигналов TGFβ-BMP-SMAD активируется в дифференцированных клетках многих эпителиев, включая легкие, молочные железы, желудок и эпидермис и супрессируется в базальных клетках, экспрессирующих транскрипционный фактор p63. В эпителии воздушных путей легких передача сигналов SMAD способствует дифференцировке, тогда как подавление SMAD ведет к гиперплазии стволовых клеток. Эти находки, скорее всего, имеют отношение к эпителиальным ракам. Напр., супрабазальная экспрессияα6β4 integrin в эпидермисе мыши увеличивает образование опухолей частично за счет высвобождения от TGFβ-обусловленного подавления роста⁶⁶.

Тканевая целостность, функция органов и регенеративная способность снижаются с возрастом⁶⁷. Несмотря на очевидную связь со здоровьем человека, имеется довольно мало исследований изменений регенерации/гомеостаза при старении, возможно из-за технических и финансовых затруднений. Факторы , скорее всего, участвующие в уменьшении количества стволовых клеток и пролиферативной способности, ремоделировании ECM в направлении более фибротического фенотипа и накапливающиеся повреждения ДНК вызывают клеточное старение (Fig. 3). Ясно, что внешние факторы по отношению стволовых клеток, такие как фиброз, вызываемый хроническим воспалением, ускоряют этот процесс. Однако, существуют также связанные с возрастом внутренне присущие клеткам изменения в стволовых клетках и клетках предшественниках. Связанные с возрастом изменения присутствующих в тканях стволовых клеток наблюдаются в ряде тканей, включая кровь, кожу и кишечник⁶⁷.

Fig. 3: General mechanisms of ageing. The balance between stem cell renewal and differentiation and the interactions between stem cells and the niche (a) are altered with ageing (b). Age-associated changes are both cell-intrinsic, such as the accumulation of mutations, and niche-associated, such as fibrotic ECM.

Некоторые, связанные с возрастом, изменения являются прирожденными для клеток, поскольку некоторые стволовые клетки, выделенные от старых пациентов, растут плохо в культуре по сравнению с аналогами у молодых. Присущие клеткам механизмы, управляющие старением клеток, включают потерю теломер, эпигенетические изменения⁶⁸, снижение функции митохондрий⁶⁹ и накопление мутаций в ДНК⁷⁰. В кишечнике укорочение теломер связана с неактивностью Wnt и нарушениями функции стволовых клеток⁷¹. Клеточная защита против рака, включая запрограммированную клеточную гибель, стареие и дифференцировку, могут быть ответственны за уменьшение количество стволовых клеток и их активности с возрастом. Так и мутации, связанные с количеством репликаций стволовых клеток⁷⁰, это может быть причиной хорошо известного увеличения риска рака с возрастом. Увеличение мутационной нагрузки на стволовые клетки должно коррелировать с повышенной клеточной гибелью и старением, приводящими к потере количества стволовых клеток или пролиферативной способности.

Терапевтические возможности омоложения старых органов демонстрируются экспериментами с парабиозом. Парабиоз хирургическое соединение сосудистых систем старых и молодых животных, приводящий к восстановлению активности стволовых клеток в органах старых мышей. Более того, одиночные переливания старой крови вызывают быструю потерю активности стволовых клеток у молодых животных, демонстрируя негативные эффекты циркулирующих факторов на быструю потерю активности стволовых клеток у старых животных^72,73. Эффекты парабиоза могут действовать непосредственно на стволовые клетки⁷⁴ или могут ремоделировать и омолаживать ниши⁷⁵. Циркулирующие факторы, модулирующие ниши, включают белки ECM, факторы роста и иммунные клетки. В коже связанней с возрастом протеолиз типа XVII коллагена вызывает миниатюризацию волосяных фолликулов и эпидермальную гипертрофию, что может быть устранено повторной экспрессией этого подтипа коллагена^76,77. Растворимые ростовые факторы и цитокины, такие как Wnt и interleukin-22, могут устрнять связанное с возрастом снижение стволовых клеток в кишечнике^51,78. Одним из недавних подходов к омоложению органов стало целенаправленное удаление старых клеток ниш⁷⁹.

Очевидно, что побочным эффектом индукции пластичности для омоложения ткани является риск рака. Воспалением вызываемые неточности в эпидермисе являются преходящими в ранах, сохраняются при раке³⁶. Специфическое состояние хроматина клеток зачинщиц при плоскоклеточной карциноме подвергается эпителиально-мезенхимному переходу⁸⁰. Далее установлено, что соседние клетки дикого типа обнаруживают способность корректировать аберрантное поведение эпидермальных клеток с мутациями β-catenin⁸¹.

Имеются множественные примеры, связи с клеточной пластичностью рака в ЖКТ. В желудке индукция пластичности в дифференцированных клетках происходит во время хронических повреждений, при которых главные клетки ко-экспрессируют маркеры mucous neck cell (TTF2, который известен также как спазмолитический полипептид) в предраковых повреждения, обозначаемый SPEM (spasmolytic polypeptide expressing metaplasia)⁸². Др. примером ассоциации с раком пластичности является кишечная метаплазия, при которой эпителий пищевода или желудка превращается в эпителий кишечника. В случае Barrett's пищевода, с метаплазия с похожей на эпителий кишечника, и возникновение предшественников аденокарциномы пищевода вызываются в результате желудочно-пищеводного заброса (reflux). Было предположено, что переходные базальные клетки в squamous-columnar соединении генерируют пищевод Barrett's⁸³.

Воздействия, которые нацелены на ниши, уже используются для лечения рака^5,84 и ряд стратегий, которые уже используются, способствуют регенерации ткани. Компьютерный анализ в будущем переходных клеточных состояний покажет, что может оказаться возможным фармакологически стабилизировать состояния определенных клеток - или стволовых клеток или дифференцированных клеток - для терапии⁸⁵. Кроме того, получение огромных баз данных по профилям экспрессии генов в одиночных клетках⁸⁶ , скорее всего, повысят наш6 понимание разных типов клеток и состояний и путей, с помощью которых они специфицируются.