'Затененная' регуляция онтогенетических путей предлагается в качестве новой теории старения^1-3. Согласно этой теории пути развития кооперируют, чтобы обеспечить эмбриональное и постнатальное развитие, приводя к оптимальной приспособленности организма во время репродуктивного возраста. После завершения репродуктивного возраста, обнаруживается низкий эволюционный отбор в отношеии поддержания организма, поскольку основные функции индивида в смысле эволюции выполнены. Согласно этой теории те же самые пути, которые контролируют развитие организма в момент максимальной приспособленности, начинают терять регулировку в пост-репродуктивном возрасте, способствуя процессу старения. Принимая во внимание, что стволовые клетки взрослых (известны также как тканевые стволовые клетки) являются остатками от эмбрионального развития, в которых многие онтогенетические пути продолжают активно использоаться, чтобы обеспечить постнатальным органам гомеостаз и регенерацию, поэтому эта популяция клеток может быть особенно склонной к потере аккуратности в регуляции онтогенетических путей. l

Стволовые клетки взрослых являются редкими клетками, которые располагаются в специализированных нишах, которые вносят вклад в собственно контроль за самообновлением и дифференцировкой стволовых клеток. Стволовые клетки взрослых сохраняют способность дифференцироваться в типы клеток органа, в котором они располагаются и они вносят вклад в течение всей жизни, чтобы регенерировать и обеспечивать гомеостаз всех. Во время старения функциональность стволовых клеток взрослых снижается и разного типа присущие клеткам повреждения и альтерации в нишах и кровоснабжении, как было установлено, вносят вклад в это связанное с возрастом снижение функциональности. Стволовые клетки взрослых являются самыми долго живущими пролиферативными клетками у многоклеточных организмов. Поэтому они обладают внутренне присущим повышенным риском возникновения мутаций в ДНК и эпигенетических альтераций, нарушающих точность экспрессии генов.

Стволовые клетки обладают специальными механизмами минимализации риска накопления повреждений. Сюда входят подавление метаболической активности, снижение внутриклеточной продукции токсических метаболитов и поддержание состояния покоя, чтобы снизить репликацию ассоциированных повреждений ДНК⁴. Минимизация риска повреждений ДНК является важным, поскольку системы репарации ДНК обычно более неактивны в стволовых клетках по сравнению с др. клетками, репарация ДНК может быть длаже более склонна к ошибкам в фазе G0 и G1 клеточного цикла, в котором пребывают многие стволовые клетки^5,6. Покоячщееся состояние стволовых клеток и связанное с этим снижение транскрипции и трансляции вносят вклад в поддержание здорового протеома (proteostasis), поскольку упакова и распаковка (refolding) и удаление неправильно упаковнных и поврежденных белков являются процессами, требующими много энергии и это ограничивает доступную энергию для др. систем контроля качества^7,8. Стволовые клетки используют различиные системы удаления повреждений, включая аутофагию (котора может удалять поврежденные белки и органеллы), но остается неясным, действительно ли эта система более эффективна в стволовых клетках, чем в соматических клетках или стволовые клетки и действительно ли, что стволовые клетки базируются на уменьшении груза повреждений путем поддержания состояния покоя, как в случае повреждений ДНК⁹. Несмотря на защитные механизмы стволовые клетки все-таки накапливают молекулярные повреждения и теряют функциональность во время старения, что связано с присущими клеткам процессами, а также с ассоциированными со старением альтерациями в микроокружении стволовых клетокt (нишах) и альтерациями кровонабжения^10,11.

В данном обзоре впервые описаны типы внутриклеточных повреждений, которые накапливаются в стволовых клетках во время старения, а также внешние факторы, такие как системные факторын, метаболизм и изменения ниш стволовых клеток, которые вносят вклад в функциональное снижение стволовых клеток во время старения. Обсуждаются механизмы, связанные с накоплением повреждений в эпигеномной стабильности при старении стволовых клеток и с нарушениями регуляции онтогенетических путей. Мы полагаем, что эта ось (генетические и эпигенетические инсульты) представляет собой основной драйвер эпигенетического сдвига и отбора клональных мутаций в стволовых клетках и клетках предшественниках, приводя к снижению функциональности, ассоциированной с возрастом в поддержании тканевой и органной функции, и с началом болезней, включая и рак.

Fig. 1: Molecular damage in ageing stem cells.

Cell-intrinsic changes that occur in ageing stem cells are highly interconnected. A decline in protein quality control pathways, which include mechanisms that would normally ensure the clearance of damaged proteins (autophagy and proteasome-mediated degradation) and damaged organelles (mitophagy and mitochondrial unfolded protein response (UPRmt)), as well as their asymmetric distribution during self-renewing divisions, leads to the accumulation of toxic protein aggregates and dysfunctional mitochondria (step 1). Damaged mitochondria produce an excess of reactive oxygen species (ROS), which induce further mitochondrial damage (including mitochondrial DNA damage) and lead to a metabolic imbalance between glycolysis and oxidative phosphorylation (OXPHOS) (step 2). The glycolysis-OXPHOS balance is crucial for the homeostasis of stem cells, and its disruption leads to inadequate levels of epigenetic cofactors and regulators (step 2). ROS accumulation induces nuclear DNA damage, which is exacerbated by DNA replication errors and faulty DNA repair in aged stem cells, promoting cell senescence and apoptotic cell death. Although moderate production of ROS and other stresses is required for the control of proliferation and differentiation of stem cells in normal physiology (at young age), high levels of ROS activate stress mediators (p38 and forkhead box protein (FOXO)), leading to aberrant stem cell function (step 3). Altogether, these changes result in defective self-renewal and the depletion of stem cell reserves. α-KG, α-ketoglutarate; SAM, S-adenosylmethionine