Кишечник формируется из псевдостратифицированной кишечной трубки, которая подвергается формированию паттерна во время позднего плодного развития в ворсинки, а плодное развитие в ворсинки и непрерывный регион между ворсинками, формируеется LGR5^- и LGR5⁺ клетками соотв.¹⁰ (Fig. 1a, Extended Data Fig. 1a-c). Непрерывный регион между ворсинками является главным местом пролиферации в развивающемся кишечнике (Extended Data Fig. 1d-f), а крипты постепенно формируются из этого региона постнатально¹¹. Несмотря на кажущееся транскрипционное сходство между плодными и взрослыми LGR5⁺ клетками⁴, остается неясным, как плодный незрелый кишечник превращается в зрелую структуру и как это контролируется на клеточном уровне. В частности, неизвестно, действительно ли специализированный субнабор плодных клеток становится взрослыми кишечными стволовыми клетками или качественные особенности стволовых клеток индуцируемое свойство.

Fig. 1: Fetal LGR5 progeny contribute to the adult intestinal epithelium, but are insufficient to sustain intestinal growth during development. a, Detection of LGR5-eGFP (green) and DAPI (blue) at the indicated time points. Scale bars, 100 ?m. Representative images of n = 3 biologically independent samples at each time point are shown. b, Detection of E-cadherin (E-cad, cyan), GFP (green) and RFP (red) in tissue whole mounts from proximal small intestine isolated from Rosa26-lsl-Confetti;Lgr5-eGFP-ires-creERT2 mice at P0 (n = 3 mice), P5 (n = 3 mice), P11 (n = 3 mice) and adulthood (n = 6 mice) following induction at E16.5 by the administration of 4-hydroxytamoxifen. White arrowheads indicate the clones depicted in the white dashed boxes at higher magnifications. Scale bars, 250 µm. c, Relative volume (projected) of clones from b and epithelium based on E-cadherin (P0, n = 9; P5, n = 9; P11, n = 9; adult, n = 9 mice). Dots indicate independent samples; data are mean ± s.e.m. d, e, Model based on LGR5+-cell-driven morphogenesis and assessment of the observed and predicted clonal expansion (experiment clones LGR5+: P5, n = 3; adult, n = 6; tissue: P5, n = 9; adult, n = 9). Data are mean ± s.e.m.

Стволовые клетки кишечника взрослых располагаются в основании крипт из Lieberkühn клеток, где они экспрессируют маркеры, такие как LGR5^1,2 и являются источником постоянного пополнения кишечного эпителия¹. Мы показали, используя беспристрастный количественный подход для слежения клонов, биофизическое моделирование и кишечные трансплантации, что все клетки мышиного кишечного эпителия, независимо от из расположения и паттерна экспрессии LGR5 в кишечной трубке плода, вносят активный вклад в пул взрослых кишечных стволовых клеток. Используя подход получения 3D изображений, мы установили, что во время плодного развития ворсинки подвергаются существенному ремоделированию и разделению. Это заставляет эпителиальные клетки из не пролиферирующих ворсинок давать пролиферирующий регион между ворсинками, это позволяет им вносить вклад в создание ниш для взрослых стволовых клеток. Полученные результаты демонстрируют, что крупно-масштабное ремоделирование стенки кишечника и спецификация клеточных судеб тесно связаны между собой. Более того, эти находки указывают на непосредственную связь между наблюдаемой пластичностью и репрограммированием дифференцирующихся клеток во взрослых тканях после повреждений^5-9, демонстрируя, что специфические характеристики стволовых клеток скорее индуцируются, чем являются жестко запрограммированным свойством.