События, которые нарушают восприятие клетками сигналов от их окружения, очень важны, поскольку нормальные клетки являются "socially" отзывчатыми, в то время как поведение раковых клеток является анархичным. Conrad H. Waddington's эпигенетический ландшафт привлек внимание к важности для клеток "social" окружения и что получаемые сигналы регулируют экспрессию генов и статус клетки. Однако, в то время эпигенетика находилась в зачаточном состоянии, отсутствовала оценка роли модификаций ДНК и гистонов, контролирующих экспрессию генов. Сегодня эпигенетический контроль продукции гена, подпитываемый внешне-средовыми сигналами, оказывается критическим для нормального развития клеток и участвует в инициации и прогрессировании раковых опухолей.

Многие годы ученые изучали гематопоэтические стволовые клетки (HSC), чтобы выяснить поведение нормальных ткане-специфических стволовых клеток. Они исследовали каждую из разных лейкемий в отношении их клеточного происхождения посредством точного картирования ступенчато-образной прогрессии HSCs, через промежуточные клетки предшественники (HPCs), в направлении конечного типа клеток. Однако, недавние находки радикально изменили наше понимание формирования HSCs. Brown and Ceredig высказали предположение, что commitment/affiliation клона из одиночной клетки может происходит внутри HSCs, но эти клетки и HPCs всё ещё могут направляться по др. пути. Недавние находки также обратили внимание на важность внешне-средовых сигналов для принятия решения клетками HSCs. С момента этого открытия, мы стали рассматривать гематопоэтические цитокины как поддерживающие клеточное выживание и пролиферацию, но теперь мы знаем, что некоторые также инструктируют выбор стать клетками клона посредством HSCs и HPCs.

Большинство лейкемий и др. раков возникают из ткане-специфических стволовых клеток и в противовес гибкости HSCs, лейкемичные и раковые клетки часто принадлежат к клонам из одной клетки. Единственное объяснение заключается в том, что клеточный источник уже клон-детерминирован, напр., клетки детской acute leukemia (ALL) экспрессируют B-клеточные или T-клеточные маркеры, указывая тем самым на происхождение из B-клеточного или T-клеточного предшественника, соотв. Однако, недавние доказательства свидетельствуют в пользу того, что HSC печени плодов имеют клеточное происхождение, а Raboso-Gallego et al. предложили иное объяснение для клонального происхождения клеток лейкемии при детской ALL. По их мнению существует пусковое событие для онкогена ("hit-and-run") в HSC, которое понуждает клетки выбирать клон за счет преимущественно эпигенома leukemia-initiating cell (LIC). Следовательно, лейкемичные стволовые клетки возникают из LIC , а частично дифференцированные ALL клетки имеют одни и те же фиксированные качественные особенности. Мутации избыточной функции NOTCH1 приводят к аберрантной передаче сигналов в T-клетки ALL , а исследование Tottone et al. показало, что эпигенетические события, а именно, активные гистоновые H3 lysine 27 (H3K27) метки, поддерживают экспрессию аберрантного Notch3. Важно, что фармакологическое подавление H3K27 модификаторов (JMJD3 и p300) снижает экспрессию NOTCH3, NOTCH1 и их генов мишеней. Как было установлено Yang and Green, существует также сильный эпигенетический компонент для индукции качественных особенностей B клеточных лимфом. Ген B клеточной лимфомы (BCL6) кодирует транскрипционный фактор, который играет роль в зародышевых центрах В клеток и обнаруживается сложное взаимодействие между функцией BCL6 и эпигенетическими событиями, всё это имеет важное значение для возникновения B клеточной лимфомы. Напр., BCL6 кооперирует с геном EZH2, кодирующим H3K27 methyltransferase, и соединяется непосредственно с histone demethylase LSD1, которая деметилирует H3K4me1/2. Эти находки подтверждают целенаправленное воздействие BCL6 и эпигенетического влияния могут быть использованы для лечения B клеточной лимфомы.

Также как и нарушения функции иммунной системы, иммунодефициты являются большой группой разных болезней, увеличивающих риск рака в дополнение к уже существенной болезненности, а в некоторых случаях, и к смертности. Martinez-Cano et al. предположили, что эпигенетика является "third axis" по отношению к генетической и внешне-средовой причинам иммунодефицитов, включая возможность запуска эпигеномных механизмов. При вторичных иммунодефицитах становится всё яснее, что внешне-средовые агенты играют ключевую роль в запуске эпигенетических альтераций.

Эпигенетическое программирование при раке имеет важное значение для поиска новых подходов для лечения, включая вообще-то и лечение рака. Использование tyrosine kinases ингибиторов для преодоления активности BCR-ABL белка при CML оказывает улучшающее действие, но не излечивает пациентов. Bugler et al. рассмотрели потенциал возникающей эпигенетической терапии для уничтожения раковых стволовых клеток и остатков болезни и в комбинации с современной терапией, он может быть использован для лечения. Эпигенетические модификаторы, такие как SIRT1, HDAC и EZH2 ингибиторы, оказались очень эффективными на мышиных моделях рака и сейчас проводятся некоторые клинические испытания для некоторых типов рака. Хороший профиль безопасности модификаторов у здоровых индивидов подтвержден в испытаниях при CML. В работе Rivas et al. исследовали гепатобластому, которая характеризуется гиперметилированием определенных CpG островков. Принимая во внимание роль эпигенетических нарушений, они показали общее нарушение экспрессии генов, связанных с метилированием ДНК, в частности усиление активности UHRF1, TET1 и TET2. Более того, ассоциация между снижением содержания 5-hydroxymethylcytosine и плохой жизнеспособностью подчеркивает жизненно важную роль эпигенетики.

Очевидно, что существует более подходящая, более целенаправленная терапия для лечения очень многих типов раков. Эпигенетические изменения и репрограммирование эпигенома являются метками и событиями, которые мы можем легко изменить на обратные. Напр., как в приведенном выше случае T-ALL, стирание эпигенетических меток устраняет NOTCH1-управляемую аномальную экспрессию генов. Исходя из этого и др. научных и клинических находок представленных в этом специальном номере, очевидно, что эпигеномика имеет большое будущее относительно лучшего понимания рака и контроля этого процесса.