Посещений:
РАЗВИТИЕ КОНЕЧНОСТЕЙ



Использование диффференциальных уравнений

The benefits differential equations bring to limb development
Donald A. Fowler, Hans C. E. Larsson
WIREs Dev/ Biol. https://doi.org/10.1002/wdev.364

Одной из частей системной биологии является моделирование эмбрионального развития с использованием дифференциальных уравнений (DEs), которые особенно пригодны для понимания развития конечностей. DEs отражают язык математического описания событий в развитии конечностей, особенно ген/белок взаимодействий и тканевой дифференцировки. И подобно любому др. языку, DEs могут быть сконструированы для описания широкого разнообразия вешей, как реальных, так и не реальных. Напр., возможность описания 9 признаков этих моделей в контексте развития конечностей, позволяя улучшить их критический анализ.

LIMB DEVELOPMENT


Изменчивость форм конечностей позвоночных ставит ряд вопросов о том, что законесервировано, а что отличается при создании анатомических различий, наблюдаемых в тератологии и эволюции. Область развития конечностей сконцентрирована на ряде взаимодействий ген/белок и примерах тканевой дифференцировки.
Использование моделей, базирующихся на DE, чтобы исследовать развитии конечностей не ново (Green & Sharpe, 2015; Newman & Frisch, 1979; Turing, 1952; Wilby & Ede, 1975; Zhu, Zhang, Alber, & Newman, 2010). Объяснение свойств базирующихся на DE моделей развития конечностей нуждается в примерах, два из которых использованы здесь. Первая модель Raspopovic, Marcon, Russo, and Sharpe (2014) названа BSW моделью по трем взаимодействующим генетическим/сигнальным путям, BMPs, SOX9 и WNTs (Figure 1b). Он использует взаимодействие этих генов и белков, чтобы информировать модель паттерна конденсации предхрящевых пальцев во время развития конечностей. Модель BSW стимулирует ткани конечностей с помощью матрицы, чтобы продуцировать 2D изображения согласно предсказаниям цифрового (digital) паттерна. Вторая модель Benazet et al. (2009) фокусируется на генетических взаимодействиях, которые регулируют путь передачи сигналов BMP4, куда включены гены Grem1 и Shh, и путь передачи сигналов FGF (Figure 1a). Это называется здесь моделью BGSF.

Figure 1 Open in figure viewerPowerPoint

(a) The BGSF model with its interactions and the outputs (Benazet et al., 2009). (b) The BSW model with the interactions, the limb tissue models and Hoxd13 and FGF static gradients, finally, the digital pattern output (Raspopovic et al., 2014). Skeletal representations are caricatures of wild-type and relevant mutant forelimbs found in Bandyopadhyay et al. (2006) and Benazet et al. (2009)



3 MODELING AND THE LANGUAGE OF DEs


Основой моделей, которые используют DEs является область 'дифференциальных уравнений.' Область математики, которая организует сама себя вокруг темы "обыкновенные дифференциальные уравнения," такие как BGSF модель и "дифференциальные уравнения с частными производными,"которые наблюдаются в BSW модели. Слишком многие модели, использующие DEs, являются черным ящиком, когда Вы нажимаете «запустить», то и результаты выглядят реалистично. То, что в конечном итоге сообщается, исходя из моделей, использующих DE, напоминает логический анализ, описания и цифры, объясняющие традиционные исследования развития конечностей. (e.g., Cooper, 2015; Huang et al., 2016; Witte, Chan, Economides, Mundlos, & Stricker, 2010; Zuniga, 2015).
Модели, использующие DEs всё ещё необходимы, чтобы понимать и критически анализировать биологическим сообществом , несмотря на языковые различия, в которых они выражаются. Математический и компьютерный языки, в которых выражаются DEs, описываются разными языками, чем текстами и рисунками, которые являются default языками большинства биологов развития. Этот язык имеет определенные преимущества, которые помогают создавать более аккуратные модели. Однако, язык является инстурументом не самым важным из того, что выражает новое или аккуратно в биологии, что призван описывать. Обычный описывающий текст и рисунки предлагают более ясный способ коммуниккаций и позволяет собирать сведения, как личные наблюдения за развитием конечностей соотносятся с ожиданиями, основанными на нашей интуиции, разуме, вычислительном анализе и более широком общении.

4 FEATURES


9 признаков, представленных ниже, описывают, что внесение DE в модели развития конечностей могут или не могут говорить о реальном развитии конености. Использование DEs в моделях развития конечностей это дорога с двухстороннм движением. Некоторые из 9 признаков описывают пути, которые используют DEs в моделях, ограничивают их описание, тогда как др. признаки описывают пути, которые используют премущества DEs в их выявлении некоторых трудных аспектов развития...

4.1 Feature 1: minimal models


Figure 2 Open in figure viewerPowerPoint (a) The principal BSW model and four others capable of producing similar patterns described in the supplement to Raspopovic et al. (2014) as discussed in feature 1. The principal model is at the top of the figure with the subsequent models labeled T3-T6 (T2 is not included). The variable interactions are highlighted in light purple. (b) The contradicting interactions that balance the BGSF model discussed in feature 2 (Benazet et al., 2009). The pathway through FGFs and Shh, activate BMP4 by inhibiting Grem, while the direct activating interaction with Grem inhibits BMP4. (c) The BSW tissues are represented by the activity of three genes in the BSW model as discussed in feature 3 (after Raspopovic et al., 2014). The interdigit is represented by BMP and WNT, while digital tissue is represented by Sox9



4.2 Feature 2: a balance of genetic interactions




4.3 Feature 3: the meaning of the outputs




4.4 Feature 4: trade-offs in outputs






4.5 Feature 5: different roles for genes


Figure 3 (a) The modeled versus observed results of the BSW model, first, showing the five digits in the wild?type simulation and the observations, second, the three digits in the BMP/WNT double inhibited limb (figures are after: Raspopovic et al., 2014). (b-e) The different roles for the Hox?13 paralog genes and FGF factors in two models using DEs of limb development (Raspopovic et al., 2014; Sheth et al., 2012). The outputs above are from a two?gene model using DEs that is a personal implementation in MATLAB of the model found in Sheth et al. with some modifications (2012). The four combinations, (b-e), show the various uses of the gradients. The first model shows the model without the gradients. (b) The Hox gradient restricts the model's activity to one part of the spatial model, (c,e), and the FGF gradient aligns the stripes (d,e)



4.6 Feature 6: set scope to the models


Figure 4 The trait of contexts is presented using two models of limb development. The inputs of the BGSF model are the wild-type genes, while its outputs, the size and shape of the limb bud and the proximal?distal polarized tissue from the FGF gradient are two important, though not the only, inputs into the BSW model (Benazet et al., 2009; Raspopovic et al., 2014). This chain of contexts can then progress with the primary outputs of the BSW model being its initiated digits



4.7 Feature 7: robustness




4.8 Feature 8: space, shape, and growth as an input


Figure 5 Tissue size and shape as a model input. Caricature example of modifying size and shape with a large tissue resembling a wild?type limb tissue (a), reduced tissue (b) and tissue reduced even more (c) all running the same reaction parameters. Purple represents the digital condensations. Results from the author's implementation of a model from Sheth et al. (2012) in MATLAB

4.9 Feature 9: physical properties of signaling systems


BOX 1. TRANSLATING A SYSTEM OF DIFFERENTIAL EQUATIONS TO A GENETIC INTERACTION The representation of the gene interactions found in the figures is taken from the system of differential equations described in the model. There are three differential equations in the BSW model, one for each of the three interacting genes: Sox9 in green, Wnt in orange, and Bmp in Blue (see A). These differential equations are roughly translated into the formal BSW model seen in its article (Raspopovic et al., 2014). The model in the paper (B) is not a graphical representation of all of the parts of the BSW differential equations (C). To start, the differential equations can be thought of as what happens in the next infinitesimal timepoint. The activating or inhibiting interactions, the color coded "k" terms, are represented in the equations by positive or negative coefficients multiplied by the concentration of that gene (the gene in [brackets]). To make the model work, two other components are added, constant gene production parameters, the ? terms in rose, and a cubic stability term on Sox9 in purple. Diffusion distributes the gene's concentration along concentration gradients across the modeled tissue; these are represented by the ?2 terms in pink. Sox9, being a transcription factor bound within a cell, does not diffuse in the BSW model. This system gets computed across the entries of a matrix that represents the limb tissue's size and shape. The robust digit?like pattern is produced by a static gradient in reaction coefficients directed by gradients of Hoxd13 and Fgf values.





5 CONCLUSION


Признаки, представленные выше, являются способом дальнейшего плодотворного общения и проницательного понимания. Базирущиеся на DE модели предоставляют ряд пригодных гипотез о развитии конечностей, даже если сегодняшние рессурсы и практики, только частично находятся в центре настоящих экспериментов и исследований. Отсутствие полных эмпирических доказательств не должно обескураживать работающих с моделями и безотносительно реальных доказательств, они могут говорить в свою пользу. Суть работы заключается в том, чтобы найти реальные пределы этих моделей и создать после этого лучшие модели. Эти модели являются упрощениями после всего этого; математика и транзисторы не являются жидкостью и тканью, но до тех пор, пока эти пределы не будут найдены, эти модели и аналогичные инструменты могут продолжать расширять наше понимание вместе с исследованием эмбрионов.
Хорошая модель должна рассказать последовательную, краткую и, надеюсь, точную историю о системе развития, которую они моделируют. Они являются коммуникационными устройствами, а также алгоритмическим процессом. Компоненты модели предназначены для вычленения и понимания; модель - это не какой-то волшебный черный ящик, из которого появляются симуляции явлений развития, у нас уже есть зародыш для этого. Вместо этого эта наука предназначена для углубления нашего понимания. Как хорошая модель должна отражать реальность, так и модель должна помнить о том, что она сообщает и кому она сообщает. Концепции, которые эта математика может передать, несмотря на вносимое дополнительное усложнение, реальны и глубоки, и предлагают конкретные преимущества в ситуациях, когда их иногда громоздкие компоненты могут быть эффективно собраны.