В статье Zhan et al. (1) данного номера журнала приводится пример передовой межвидовой нейробиологии с потенциалом transdiagnostic. Целью их исследования было использование характеристик сетей головного мозга обезьян, моделирующих аутизм, в качестве классификаторов каркаса компьютерного обучения, чтобы различать у людей между случаями autism spectrum disorder (ASD) и контрольными субъектами и переносить результаты и на др. нарушения нейрального развития, такие как obsessive-compulsive disorder (OCD).

Основой их работы является идея, что methyl-CpG binding protein 2 (MECP2), экспрессируемый геном MECP2 на X-хромосоме, является важным для оптимального созревания головного мозга, благодаря своей поддерживающей роли в формировании синаптических контактов. В клинической практике мутации гена MECP2 хорошо известны как причина синдрома Rett, прогрессирующего нарушения нейрологического развития и одной из наиболее частых причин когнитивных нарушений у девочек (2). Некоторые клинические характеристики синдрома Rett и др. связанных с MECP2 нарушений нейрального развития напоминают когнитивные, эмоциональные и поведенческие симптомы аутизма: умственная отсталость, моторные дисфункции, нарушения социального поведения и страхи (3).

Сначала MECP2 дупликации у трансгенных обезьян были изучены на стадии ранних младенцев и ранних подростков, чвтобы продемонстрировать сходство дефектов поведения с дефектами, обнаруживаемыми у MECP2-связанных людских субъектов: животные были менее социально активны и обнаруживали повышенное стереотипичное моторное поведение (4). Избыточная экспрессия MECP2 приводила также к одновременной экспрессии генов, связанных с GABA-ergic системой, затрагивающими функционирование сетей головного мозга, как это было продемонстрировано спустя 2–3 года после инициального эксперимента с теми же самыми обезьянами с использованием EEG (5). Нарушения баланса между возбуждением и подавленностью у трансгенных обезьян в сравнении с контролем дикого типа, приводили к изменениям beta-синхронизации в fronto-parieto-occipital circuits, это сопровождалось повышением повторяющегося двигательного поведения у трансгенных животных.

Наибольшее сходство архитектуры сетей головного мозга между людьми и не человеко-образными приматами открывает способ использования происходящих от трансгенных обезьян свойств для подтверждения диагностики у людей. С этой целью Zhan et al. производили одни и те же измерения у 11 дикого типа и 5 трансгенных обезьян с MECP2 дупликацией, используя MRI. Используя 9 регионов коры, которые отличаются у обезьян дикого типа и трансгенных обезьян с дупликацией MECP2, они сконструировали происходящие от обезьян классификаторы, состоящие из функциональных соединений из человеческого функционального connectome, используя две доступные когорты ASD, и открытого доступа когорту attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) и одну локальную OCD когорту. Тот же самый набор из происходящих от обезьян стержневых регионов, которые используются для диагностической классификации аутизма у людей с 75%-82% точностью, были также использованы для диагностической классификации в OCD когорте (78% точность), но не в ADHD когорте. Связи между правой вентро-латеральной префронтальной корой и левым таламусом и правым префронтальным полярным кортексом предсказывают неспособность коммуникаций в выборке ASD и тяжелые compulsivity в выборке OCD, соотв.

Информация о том, как специфические гены, такие как MECP2, связаны с поведенческим уровнем (повторяющиеся движения и снижение социального поведения) и уровнем формирования нервных дуг (circuit) (нарушения архитектуры нервных сетей) проложит путь новейшим открытиям в лечении.

Первый пример того, как эта область исследований переносится в клинику, следует из знания, что избыточная экспрессия MECP2 затрагивает GABA-ergic систему. Эффективность подавления GABA-ergic системы зависит от внутриклеточных нейральных chloride. Высокие уровни хлоридов (распространенные в незрелых нейронах) связаны с эффектами возбуждения GABA. По мере созревания уровни хлоридов снижаются и GABA в основном поддерживает ингибирование. Обычно сдвиг GABA происходит во время доставки, стимулируемый с помощью резкого действия нейрозащитной oxytocin-обеспечиваемой гипер-поляризации GABA в пирамидальных нейронах, он обычно изменен у животных моделей ASD (6). В недавнем исследовании с использованием мутантных мышей, обусловленное MECP2 устранение сдвига GABA может быть восстановлено воздействием на матерей специфического антагониста NKCCI импортера хлорида bumetanide, непосредственно перед доставкой (7). Путем восстановления гомеостаза хлоридов, bumetanide нормализует GABA-ergic ингибирование. Недавно рандомизированное контролируемое исследование терапевтического потенциала bumetanide у детей и подростков с ASD продемонстрировало достоверный эффект на тяжесть симптомов, связанных с ASD (8, 9). Также клиническое улучшение было ассоциировано со снижением соотношения GABA/glutamate в окципитальной и инсулярной коре, определяемого с помощью magnetic resonance spectroscopy (10). Может ли bumetanide быть полезным и при др. нарушениях нейрального развития, характеризующихся дисбалансом возбуждения-подавления, вопрос будущего.

Вторым примером является использование подходов с преобразованием генома, Nobel Chemistry Prize 2020 разработавших технологию CRISPR-Cas9, Emmanuelle Charpentier и Jennifer Doudna (11). Используя подход генетических ножниц, Yu et al. (12) недавно показали на мышах с дупликацией MECP2, что нормализация уровней MECP2 в медиальной части префронтальной коры с использованием CRISPR-Cas9 устраняет дефицит социального распознавания у трансгенных животных. Важно посмотреть, действительно ли технология преобразования генома может также улучшать социальное поведение и снижение поведенческих стереотипических движений у не человеко-образных приматов и если это так, действительно ли это сопровождается нормализацией архитектуры сетей. Дальнейший переход к генотерапии у людей может быть пригоден для случаев с синдромами Rett и дупликацией MECP2 и может открыть новый путь для нового лечения ASD и др. нарушений нейрального развития.

Взаимоотношения между MECP2 и ASD и др. нарушениями нейрального развития в основном неизвестны. Лишь небольшой субнабор пациентов с ASD обнаруживает редкие варианты числа копий MECP2, а связь между MECP2 и OCD пока не была описана. Также клинические фенотипы связанных с MECP2 нарушений нейрального развития, такие как Rett не ограничиваются характеристиками дефицита, сходными с аутизмом, в социальном поведении и моторных серотипах. Поэтому не стоит удивляться, если MECP2 окажется сцепленным с подлежащей архитектурой аномальной сети у трансгенных обезьян Zhan et al. и у людей в случае с ASD и OCD, или вместо этого с не специфическим феноменом измененного нейрального развития.

Психиатрия не нуждается в MRI сканировании, чтобы различать здоровых от психически больных, но чтобы делать различия, напр., между ASD и OCD оно может быть необходимо в некоторых случаях, главным образом в случае повторяющегося ритуалистического поведения, которое характерно для обоих нарушений в качестве стрежневых симптомов нарушений. Базирующиеся на головном мозге диагностические инструменты выступают гарантами в этих условиях. Однако, в случаях, при которых аномалии сети у трансгенных обезьян и в случаях людей с ASD и OCD представляют собой не специфические маркеры измененного нейрального развития, структура кампьютерного обучения не сможет добавить значение для различения между этими родственными и часто с одинаковыми проявлениями нарушения нейрального развития.

Базируясь на более чем 3-х десятках лет исследований изображений головного мозга, нам известно, что дисфункции нейральных circuits, участвующих в эмоциональных реакциях (appraisal), когнитивном контроле, поведенческом сдерживании и моторно-сенсорном процессинге, присутствуют при многих ментальных нарушениях, а не специфичны для одного нарушения. OCD, ADHD и ASD рабочие группы консорциума Enhancing Neuroimaging and Genetics by Meta-Analysis (ENIGMA) недавно осуществили огромнейшее трансдиагностическое исследование по перекрыванию и специфичности структурных маркеров головного мозга, с привлечением 12198 индивидов из 151 когорты по всему миру (13). Не обнаружено общих отличий для трех нарушений по сравнению с контрольными субъектами, это согласуется с низкими predictive значениями для базирующихся на нейральных сетях классификаторах обезьян, чтобы диагностировать случаи ADHD. Единственное обнаруженное перекрывание между пациентами с OCD и ASD при ENIGMA анализе выявлено у взрослых в виде уменьшенного объема гиппокампа, структуры, которая обычно не ассоциирует с нарушениями поведенческого подавления, с ключевым трансдиагностическим свойством внутри impulsive-compulsive спектра. Можно было бы ожидать, что в покойном состоянии functional MRI (fMRI) (использованный Zhan et al.), EEG- или magnetic resonance spectroscopy-базирующиеся изменения соотношения возбуждения-подавленности и основанное на описании задач fMRI с использованием парадигмы, чтобы тестировать стержневые когнитивные, эмоциональные и поведенческие дифункции, лежащие в основе общих и болезнь-специфических симптомов, окажутся более чувствительными и специфическими биомаркерами болезни, которые можно было бы использовать для предсказания и мониторинга реакций на новые терапевтические вмешательства.