Structures of α-synuclein filaments from human brains with Lewy pathology
 Nature volume 610, pages791–795 (2022) | |
|---|---|
|
Болезнь Паркинсона (БП) является наиболее распространенным двигательным расстройством, основными симптомами которого являются тремор покоя, ригидность, брадикинезия и постуральная неустойчивость1. Невропатологически она характеризуется наличием обильных нитевидных включений α-синуклеина в виде телец Леви и нейритов Леви в некоторых клетках мозга, включая дофаминергические нервные клетки субстанции нигра2. БП все чаще рассматривается как мультисистемное заболевание, одним из наиболее распространенных немоторных симптомов которого является снижение когнитивных способностей. У многих пациентов с БП деменция развивается более чем через 10 лет после постановки диагноза3. Деменция при БП (ДБП) клинически и невропатологически схожа с деменцией при нарушениях телец Леви (ДЛТ), которая диагностируется, когда когнитивные нарушения предшествуют двигательным признакам паркинсонизма или начинаются в течение одного года после их появления4. При ДБП когнитивные нарушения развиваются на фоне хорошо выраженной БП. Помимо БП и ДЛТ, множественная системная атрофия (МСА) является третьей крупной синуклеинопатией5. Она характеризуется наличием обильных нитевидных включений α-синуклеина в клетках мозга, особенно олигодендроцитах (тельца Паппа-Лантоса). Ранее мы уже сообщали об электронно-крио-микроскопических структурах двух типов нитей α-синуклеина, извлеченных из мозга людей с МСА6. Каждый тип филаментов состоит из двух различных протофиламентов. Здесь мы сообщаем, что крио-электронные микроскопические структуры нитей α-синуклеина из мозга людей с БП, ДБП и ДЛТ состоят из одного протофиламента (складки Леви), который заметно отличается от протофиламентов при МСА. Эти результаты свидетельствуют о существовании различных молекулярных конформеров собранного α-синуклеина при нейродегенеративных заболеваниях.
 Extended Data Figure 6. Comparison of the Lewy fold with structures of a-synuclein filaments from human brains or assembled from recombinant proteins. (a), Ribbon plot of the Lewy fold; the protein chain is coloured as in Figure 2. Highlighted by red, orange, yellow, green, blue and purple areas are substructures that are individually shared with other filament structures. These local similarities are indicated with the same coloured areas and the overlays of the corresponding substructures are shown in sticks on the following panels (b-f). (b), Common core structure of MSA Type I and Type II filaments (made of PFIA/IIA 14-47 and PFIB/IIB 41-99), with a shared substructure highlighted in yellow. (c), pY39 a-synuclein protofilament (PDB:6L1T) with two different substructures highlighted in orange and green. (d), N-terminally truncated a-synuclein (40-140) dimeric filament (PDB:7LC9), with two different substructures in its protofilaments, highlighted in blue and yellow. Residue numbers with apostrophes indicate those from the other protofilament. (e), Polymorph 2a filament (PDB:6SSX), with two substructures highlighted in purple and orange. (f), Polymorph 1a filament (PDB:6H6B) contains yellow-coloured substructures in its protofilaments and a red-coloured substructure in their dimeric interface. Similar articles |