Исполнительные функции (EFs) - это навыки высшего порядка, необходимые для когнитивного контроля эмоциональных состояний и поведения, а также обработки информации, необходимой для обучения и памяти. EFs обеспечивают способность следовать инструкциям, сохранять концентрацию внимания и ориентацию на цель, несмотря на отвлекающие факторы, обрабатывать информацию, планировать и организовывать деятельность, а также регулировать эмоциональные импульсы. Нарушения в EFs подрывают успех в учебе и на работе и связаны с различными психопатологиями (1), в частности, синдромом дефицита внимания/гиперактивности (ADHD) (2), расстройством поведения (3), расстройством аутистического спектра (4), тревогой (5), злоупотреблением психоактивными веществами (6), шизофренией (7) и депрессией (8). Нарушения в EFs также предсказывают преступность и служат мерой социального и человеческого капитала (9).

Различные навыки EFs развиваются и дифференцируются на определенных этапах развития, поскольку схемы мозга становятся более специализированными на протяжении детства и ранней взрослости. Длительное развитие EFs, от детства до ранней взрослости, представляет собой большое окно возможностей для влияния окружающей среды - как положительного, так и отрицательного. В этом обзоре мы кратко рассмотрим развитие EFs и влияние неблагоприятных факторов окружающей среды. Генетический вклад в вариации EFs обсуждается на основе близнецовых исследований и инновационных мер, объединяющих исследования геномных ассоциаций (GWAS) и функциональную геномику для улучшения их интерпретации. В данном обзоре акцент сделан на инновационных мерах по изучению взаимозависимости генов и среды в развитии EFs которые обеспечивают основу для всестороннего понимания механизмов, лежащих в основе вариаций EFs.

Несмотря на большое разнообразие способностей EFs, существует общее согласие относительно существования трех основополагающих компонентов EFs: торможения или саморегуляции, рабочей памяти и когнитивной гибкости (10, 11). Торможение относится к способности подавлять доминирующие, автоматические или предрасполагающие реакции на стимуляцию. Рабочая память включает в себя удержание и обновление информации или инструкций в кратковременной памяти. Когнитивная гибкость (или переключение) - это способность гибко переключать фокус внимания между задачами, стратегиями или наборами умственных действий (12). Эти три EFs описываются как промежуточные по сложности. Подкомпоненты, включая планирование (которое требует навыков переключения внимания и рабочей памяти), самоконтроль и решение проблем, возникают из этих базовых EFs и необходимы для поведения, направленного на достижение цели (13, 14).

Учитывая степень перекрытия некоторых компонентов EFs и влияние не связанных с исполнением способностей на эффективность работы, задания EFs часто называют нечистыми заданиями (15). В фундаментальной работе Miyake et al. (2000) использовали набор отдельных заданий для оценки каждого из трех основных компонентов EF и исследовали "единство и разнообразие" EF на уровне латентных переменных, чтобы сделать вывод о том, что общего между заданиями, измеряющими один и тот же компонент. Наблюдалась корреляция между всеми тремя EFs, это указывает на их сходство ("единство"), но они были четко разделимы, что позволило сделать вывод о "разнообразии" способностей EFs (11). Анализ с использованием латентных переменных позволил свести к минимуму проблемы примеси задач путем вычисления общего фактора EF (cEF), который использовался для анализа генетических и средовых влияний на EF (16, 17, 18). Недавний систематический обзор подтвердил концепцию "единства и разнообразия" EFs у взрослых. Однако эта модель не соответствует детскому возрасту, где обнаруживается больше единства (15), что позволяет предположить, что эти способности становятся дифференцированными в процессе развития. Помимо трех основных компонентов, другие составляющие EFs также демонстрируют диссоциацию, например, беглость речи (19), избирательное внимание, стратегическое извлечение информации, вербальная и пространственная рабочая память (20). В Дополнительной таблице S1 мы приводим наиболее актуальные и применяемые задачи для измерения отдельных компонентов EFs у людей, а также парадигмы, разработанные для грызунов, чтобы выделить каждый из компонентов EFs.

В раннем детстве наблюдается резкий рост способностей к EFs, который продолжается в подростковом и раннем взрослом возрасте (21, 22). Эта затяжная траектория отражает созревание префронтальной коры (PFC). Пренатальное формирование PFC (нейруляция, пролиферация, миграция, дифференцировка) происходит в основном под генетическим руководством специфических сигнальных молекул (23). После достижения своего положения в кортикальных слоях PFC нейроны созревают для формирования синаптических связей (24). Синаптогенез в PFC начинается пренатально и достигает своего пика в возрасте около 3,5 лет с повторным всплеском в период полового созревания, а уточнение этих связей путем обрезки дендритов и миелинизации продолжается до молодого зрелого возраста (24, 25). Такое длительное постнатальное развитие EFs подразумевает длительную восприимчивость к опыту. Развитие мозга требует временного соответствия между внутренними программами созревания и воздействием окружающей среды (26), это подразумевает "чувствительные периоды" повышенной нейронной чувствительности к определенным стимулам окружающей среды. Высокоуровневый характер развития EFs предполагает наличие множества чувствительных периодов от эмбриональной жизни до подросткового возраста (27), включая те, которые связаны с неблагоприятными факторами окружающей среды.

Неблагоприятные события могут происходить в различные периоды развития (внутриутробная жизнь, peripartum и постнатальный период, особенно в детстве и подростковом возрасте) (Рисунок 1) и, следовательно, прямо или косвенно влиять на созревание PFC. Пренатальные неблагоприятные факторы (intrauterine growth restriction (IUGR), хронические заболевания матери, злоупотребление психоактивными веществами и материнский дистресс) могут оказывать влияние на начальные процессы развития PFC, в зависимости от срока беременности, на котором произошло воздействие, и могут вызывать долгосрочные эффекты, проявляющиеся только на более поздних стадиях развития EFs (Рисунок 1). Родовые осложнения, сопровождающиеся снижением оксигенации плода, также могут повлиять на развивающийся мозг и EFs, например, когнитивная гибкость коррелирует с уменьшением объема PFC и изменениями в dopamine (DA) сигнализации у взрослых крыс, подвергшихся неонатальной гипоксии-ишемии (28, 29). Обзор различных неблагоприятных условий и времени, влияния на отдельные компоненты EFs и потенциальных механизмов представлен в Таблице 1.

Качество среды в раннем возрасте широко изучается в связи с EFs, поскольку эти способности резко возрастают в раннем детстве. Например, различия в социально-экономическом статусе (СЭС) связаны с вариациями в развитии EFs (30-32). Более того, интересно отметить, что различные формы неблагоприятных факторов связаны с влиянием на различные компоненты EFs например, воздействие депривации (отсутствие ожидаемого воздействия и сложности окружающей среды) оказывает большее влияние на тормозной контроль и рабочую память, чем угроза (физическое насилие и насилие) (33). Этот вывод своевременен, поскольку пандемия COVID-19 усугубила воздействие депривации, особенно у тех, кто живет в бедности (34).

Навыки EFs развиваются в детстве и в подростковом возрасте (25, 35), периоды, чувствительные к caregiving (заботе) и более широкому социальному окружению (36, 37). Например, материнская депрессия ассоциируется с устойчивыми нарушениями EFs, которые затем опосредуют материнское влияние на детские поведенческие проблемы (38, 39). Подверженность насилию в подростковом возрасте связана со снижением тормозного контроля, что коррелирует с меньшей активацией лобной сети мозга (40).

Связь между поддержкой заботы и общим фактором EF наиболее сильна в подростковом возрасте по сравнению с детством (41). Таким образом, подростковый возраст может быть "окном возможностей" для восстановления после воздействия ранних неблагоприятных факторов (41). Дети, воспитывающиеся в институциональных условиях, характеризующихся низким качеством ухода, и впоследствии принятые в семьи, оказывающие поддержку, демонстрируют сходную кортизоловую реакцию на стрессовые факторы, сходную со своими не принятыми сверстниками в более позднем пубертатном периоде, чего не наблюдается у детей раннего пубертата (42). Более поздние продольные данные подтвердили, что этот эффект является результатом развивающегося процесса перекалибровки, который происходит на протяжении пубертатного периода у детей, ранее подвергавшихся лишениям (43). Доклинические данные подтверждают эту идею в отношении EFs: крысы, подвергавшиеся материнской депривации, демонстрируют когнитивную негибкость во взрослом возрасте, которая предотвращается воспитанием в обогащенной среде (44). Таким образом, развитие EFs чувствительно к влиянию окружающей среды на протяжении всего периода развития от плода до подросткового возраста (см. рис. 1).

Single exposures vs. cumulative scores. Более высокий кумулятивный индекс подверженности неблагоприятному детскому опыту (ACEs), включая жестокое обращение, пренебрежение и дисфункцию семьи, связан с более высоким риском развития психопатологии (45, 46). Эта связь, по-видимому, обусловлена сильной ассоциацией между воздействием ACE и дефицитом EF у детей (47), которая сохраняется во взрослой жизни (48).

Исследования, направленные на изучение воздействия конкретных форм неблагоприятных факторов (например, рождение с малым для гестационного возраста весом, низкий уровень СЭС или материнская депрессия), особенно сложны в человеческой популяции, учитывая частое совпадение этих событий. Например, пренатальное воздействие каннабиса было связано с более низким уровнем познавательной способности у детей (9-11 лет), измеренным с помощью комплекса задач, оценивающих когнитивную гибкость, тормозной контроль и рабочую память. Однако эта связь не оставалась значимой после учета СЭС (49). Аналогичным образом, влияние материнской депрессии значительно выше среди детей в условиях низкого уровня СЭС (50). Учет различных форм неблагоприятных факторов в аддитивном порядке, как это было предложено в исследованиях с использованием баллов ACE, лучше всего отражает реальные условия окружающей среды, в которых происходит совместное воздействие различных форм неблагоприятных факторов. Так, пренатальные кумулятивные показатели неблагоприятности являются сильными предикторами детских проблем и более низкого когнитивного развития (51, 52) и показывают дозозависимое влияние отдельных воздействий на детскую психопатологию (53).

Хотя отдельные показатели ACE предсказывают здоровье всего населения, недавние исследования показывают слабую дискриминацию в точном прогнозировании последующих проблем со здоровьем на индивидуальном уровне (54, 55), это ограничивает их клиническое применение. Этот вывод отражает значительные межиндивидуальные различия в восприимчивости к неблагоприятным факторам. Объединение ACEs с биологической информацией, учитывающей индивидуальные различия в восприимчивости к изменениям окружающей среды, может устранить эти ограничения (56).

Генетическое влияние на EFs изучалось в близнецовых исследованиях, в которых изучался относительный вклад генов и окружающей среды в показатели EFs у генетически схожих людей; или в молекулярно-генетических исследованиях, сравнивающих показатели с вариациями генотипа у неродственных людей (57). В то время как близнецовые исследования дают оценку генетического вклада в фенотипическую дисперсию (наследственность), молекулярные исследования изучают, какие конкретные генетические варианты влияют на показатели EFs в популяции, и их вклад часто выражается как процент объяснения дисперсии.

Близнецовые исследования показывают, что общий фактор EF высоко наследуется (96-99%) у молодых взрослых, потенциально объясняя единство EF (16, 58), но и специфические компоненты EF также показывают высокие оценки наследуемости (100% для рабочей памяти и 79% для когнитивной гибкости), что также объясняет разнообразие EF (58). Однако высокая наследуемость не означает неизменность, и изменения в окружающей среде могут повлиять на оценки наследуемости (57). Было подтверждено, что общий фактор EF на 100% наследуется в детстве (8-15 лет), но не разделяемая среда внесла значительный вклад в вариации для специфических компонентов EF, таких как рабочая память (59). Продольные исследования, изучающие наследственность в двух временных точках, показывают, что индивидуальные различия в общем факторе EF высоко наследуются и стабильны от позднего подросткового возраста к ранней взрослости (60), а также на более поздних этапах жизни (17). Влияние среды, не являющейся общей, наблюдалось для общего фактора EF как в раннем взрослом возрасте (60), так и в середине жизни (17). Эти результаты свидетельствуют как о наследственности, так и о зависящем от возраста взаимодействии с факторами окружающей среды.

Molecular genetics. Несмотря на предположение о генетическом влиянии на сложные черты характера, первоначальные исследования генов-кандидатов были в значительной степени отклонены из-за невозможности воспроизведения результатов различных исследований (61). В настоящее время геномные исследования ассоциаций (GWAS) широко используются для изучения генетической архитектуры, лежащей в основе вариаций когнитивных или эмоциональных признаков (61). GWAS описывают статистические ассоциации между однонуклеотидными полиморфизмами (SNPs) и конкретными признаками или заболеваниями (62), и их результаты показывают, что общие расстройства и сложные признаки, включая уровень образования и психопатологию, являются высоко полигенными, а вариации возникают в результате кумулятивного влияния тысяч SNPs с небольшими эффектами (62, 63). Даже суммарный эффект идентифицированных генетических вариантов часто составляет лишь небольшую часть предполагаемой генетической наследственности для большинства человеческих признаков (63), и большинство этих SNP находятся в некодирующих или межгенных областях без известного влияния на функцию генов.

GWAS для уровня образования имеет значение, учитывая важность EFs для успеваемости (64). Среди лиц европейского происхождения результаты GWAS объясняют ~11-13% дисперсии в выборке из 1,1 миллиона человек (64) и 12-16% в обновленном GWAS на ~3 миллиона человек (65). Несоответствие между наследственностью, оцененной по результатам близнецовых исследований, и дисперсией, объясненной результатами GWAS, называют "проблемой недостающей наследственности" (66). Важно подчеркнуть, что генетические варианты действуют через прямое или косвенное влияние на экспрессию генов (67). С более широкой точки зрения системной биологии, генетические вариации представляют собой вариации биологических процессов и функций и могут определять реакцию индивидуумов на стимулы окружающей среды (68, 69).

Экспрессия генов зависит от ткани и времени, поэтому генетическое влияние на экспрессию генов варьирует в зависимости от ткани или возраста человека. Результаты GWAS требуют интеграции с другими источниками данных для создания функциональных карт, которые лучше раскрывают молекулярную основу сложных признаков (70). В качестве примера можно привести Genotype-Tissue Expression (GTEx), каталог тканеспецифической экспрессии генов у человека (71), и FUMA GWAS (Functional Mapping and annotation of GWAS), который объединяет информацию позиционного картирования, локусов количественных признаков экспрессии (eQTL) и картирования хроматинового взаимодействия для определения приоритетов наиболее вероятных причинных SNP и генов, облегчая интерпретацию результатов GWAS (72) (Рисунок 1A).

GWAS для EFs является особенно сложным, учитывая разнообразие областей EFs и различные показатели, зависящие от возраста. Один геномный значимый вариант, rs17518584 SNP из гена CADM2 (участвующего в глутаматергической и GABAergic передаче) был связан со скоростью обработки информации у взрослых (73). Hatoum et al. (18) использовали общий фактор EF, основанный на многочисленных заданиях, и провели крупнейшее на сегодняшний день GWAS по EF (более 427 000 взрослых). Общий фактор EFs является наследственным и высоко полигенным, 129 ведущих SNP (r2 менее.1) обогащены для синаптических, GABAergic и ионотропных путей. Ранее описанные в литературе гены, связанные с EFs, не были значимыми в данном GWAS, за исключением гена DRD2. Общий фактор EFs был отрицательно связан с большинством психопатологий, даже после контроля скорости и интеллекта (IQ). Напротив, IQ продемонстрировал отрицательную связь с ADHD после контроля скорости и общего фактора EF (18). Эти результаты показывают, что общий фактор EF надежно связан с генетическим риском общей психопатологии. Этот вывод согласуется с результатами, полученными в Dunedin когорте, которые показывают, что уровень самоконтроля в возрасте 3 лет предсказывает зависимость от психоактивных веществ и уголовные преступления во взрослом возрасте (9).

Сводная статистика GWAS позволяет рассчитать показатели совокупного генетического риска для данного состояния или признака в независимой выборке путем суммирования небольшого влияния нескольких аллелей в полигенных (рисковых) баллах (PGS или PRS) (62, 63). Выбор SNP для включения в расчет PRS может быть основан на P-значениях статистической ассоциации с признаком; PRS может быть рассчитан с определенными пороговыми значениями (62) или с использованием Bayesian методов (70, 74). Количество аллелей каждого ассоциированного SNP умножается на величину эффекта, полученного в результате обнаружения GWAS (75). Компоненты EF, такие как рабочая память и внимание, опосредуют ассоциацию PRS-ADHD с ADHD (76), на основании GWAS 20183 лиц с ADHD (77). Общий фактор EF также опосредует связь PRS-ADHD с риском развития ADHD, major depressive disorder (MDD) и bipolar disorder (BIP), причем тормозной контроль связан с PRS для ADHD и MDD, рабочая память - с PRS для BIP, а когнитивная гибкость - с PRS для шизофрении (78). Эти медиационные исследования означают, что SNP, связанные с GWAS, идентифицируют гены, которые непосредственно влияют на EFs и, следовательно, на EFs-ассоциированные расстройства.

Инновации в геномике появились благодаря интеграции беспристрастных GWAS с базами данных, отражающими установленную биологическую аннотацию. Остающимся пробелом в изучении психических расстройств является интеграция геномики со знаниями из исследований нейробиологической основы психопатологий, особенно с данными из доклинических модельных систем. Такие исследования остаются основой фундаментальной нейронауки. Перевод результатов, полученных на животных моделях, в геномный анализ человека остается во многом неизученным ландшафтом со значительным потенциалом для понимания молекулярных механизмов. Преимущества животных моделей включают контроль специфических условий окружающей среды и транскриптомные анализы, специфичные для конкретной ткани. Платформы, объединяющие модельные организмы и данные GWAS человека, могут: 1) расширить геномные открытия и помочь интерпретировать генетические ассоциации (79, 80) (рис. 1B) и 2) обеспечить подходы для прямой проверки гипотез из фундаментальной нейробиологии с использованием больших наборов данных о человеке, как описано ниже. Тканеспецифические транскриптомные данные позволяют идентифицировать гены с похожими профилями экспрессии в определенных регионах/тканях, таким образом, делая вывод о генной сети, которая кодирует точные биологические функции (81, 82) (Рисунок 1С).

Наши исследования сосредоточены на целевых молекулах, полученных в результате исследований в области неврологии, а затем определяют связанные с ними сети коэкспрессии генов в определенных областях мозга. В качестве примера нашего подхода мы определяем сети генов экспрессирующихся одновременно, используя данные по мозгу мышей (83), которые затем преобразуются в ортологии человека (84) и фильтруются путем отбора транскриптов, обогащенных в определенный период развития (85). Мы использовали expression-based PRS (ePRS) на основе генной сети гена рецептора инсулина (ePRS-IR) в PFC и стриатальной области, поскольку инсулин модулирует синаптическую пластичность в дофаминергических нейронах и влияет на связанные с дофамином формы поведения, такие как импульсивность и принятие решений (86, 87). Изменения в ePRS-IR были более тесно связаны с импульсивностью и риском развития зависимости от психоактивных веществ, чем обычные PRS, полученные в результате GWAS для ADHD или зависимости (88).

Генные сети также могут быть идентифицированы с помощью взвешенного анализа сети коэкспрессии генов (WGCNA) для обнаружения кластеров (или модулей) генов с высоко коррелированными паттернами экспрессии (89). Применение WGCNA к транскриптомным данным из ресурса BrainCloud (http://braincloud.jhmi.edu) позволило выявить гены, коэкспрессирующиеся с рецептором D2 (DRD2) в дорсолатеральной PFC (90, 91). Расчет PRS, отфильтрованного для включения только функциональных SNP (т.е. тех, которые значительно связаны с экспрессией генов) из этой сети, показал, что более высокий PRS для сети коэкспрессии DRD2 был связан с неэффективной обработкой рабочей памяти, большей активностью префронтальной области и лучшим ответом на лечение антипсихотиками (90). Эти инновационные методики могут быть применены для улучшения интерпретации функциональных результатов, полученных с помощью GWAS, а сети коэкспрессии генов представляют собой потенциально мощную и биологически ориентированную связь между генотипами и фенотипами.

Как экологические, так и генетические факторы способствуют развитию EFs, но интегративные исследования обоих факторов, вероятно, дадут более полный анализ индивидуальных различий в EFs (92, 93). Генетические и экологические влияния на EFs могут также коррелировать; т.е. гены, связанные с EFs, могут быть связаны с вариациями воздействия окружающей среды (57). Эпоха GWAS сместила фокус с генов-кандидатов на анализ полигенного взаимодействия с факторами риска окружающей среды (PRSxE). Многие из этих исследований сосредоточены на взаимодействии между PRS для Major Depression Disorder (MDD) и влиянием детской травмы или недавнего воздействия stressful life events (SLEs) на риск развития MDD, где были выявлены как положительные взаимодействия (т.е. воздействие окружающей среды усиливает эффект PRS-MDD) (94, 95), так и нулевые взаимодействия (96-98). Нулевые взаимодействия также наблюдались в исследованиях деменции (99) и сердечно-сосудистых заболеваний (100), несмотря на то, что соответствующие PRSs и факторы окружающей среды независимо связаны с этими заболеваниями (101). Аналогичным образом, хотя и PRS-ADHD, и неблагоприятная окружающая среда положительно связаны с заболеванием, не наблюдается взаимодействия PRS и окружающей среды (102, 103). В целом, использование PRS не выявило последовательных эффектов взаимодействия генов и среды. Несоответствующие результаты могут быть связаны со способом расчета PRS, так как PRSxE обычно предполагает, что модератор взаимодействует со всеми SNP, входящими в PRS (пропорционально величине их эффекта). Однако может возникнуть взаимодействие, когда только некоторые SNP взаимодействуют со средой (качественное взаимодействие), а расчет PRS, включающий все SNP в этом сценарии, разбавит эффект интерактивных SNP.

Существуют более целенаправленные вычислительные стратегии для улавливания сигнала взаимодействия с помощью PRSs. Например, Chen и др. (104) отобрали SNPs из PRS-ADHD, которые лучше всего модерировали ассоциацию между материнской антенатальной депрессией и эмоциональным развитием ребенка, и создали "уточненную" PRS, включающую только SNPs, которые были значимы в моделях взаимодействия. Взаимодействие между материнской антенатальной депрессией и этой уточненной PRS объясняло значительно большую долю дисперсии в эмоциональных/поведенческих проблемах ребенка, чем модели, основанные на любой PRS-ADHD (104). Уточненный расчет PRS был также использован для изучения того, влияет ли генетический фон, связанный с более высоким уровнем быстродействующего инсулина, на воздействие неблагоприятных условий жизни в раннем возрасте на детский импульсивный выбор, измеренный в 36 месяцев (105), что было подтверждено значительным взаимодействием между уточненной PRS и неблагоприятными условиями на поведенческий результат. Интересно, что SNPs из этой уточненной PRS были сильно обогащены передачей сигналов GABA и DRD2, двух молекул, также выделенных общим EF фактором GWAS (18).

Последние подходы позволяют моделировать гены и окружающую среду одновременно, чтобы лучше выявить экологически зависимые эффекты SNP. Исследования взаимодействия генома со средой (GWEIS) количественно оценивают взаимодействие каждого SNP в геноме с конкретным воздействием окружающей среды для прогнозирования признака. Однако модели взаимодействия требуют еще больших размеров выборки, чем те, которые необходимы для GWAS (106, 107), что ограничивает количество доступных GWEIS. В одном из соответствующих исследований изучались гены, взаимодействующие с родительским теплом для предсказания общего фактора EF или специфических компонентов EF - рабочей памяти и когнитивной гибкости (108). Одно геномное статистически значимое взаимодействие со средой описано для SNP rs111605473 на компонент рабочей памяти. При анализе на генном уровне три гена взаимодействуют с родительским теплом для предсказания рабочей памяти: LAMP5, SLC4A7 и LRRK1 (108). Однако это исследование, скорее всего, недостаточно мощное для выявления значимых взаимодействий из-за очень маленького размера выборки (n = 1 002). Даже в большом GWEIS стрессовых жизненных событий и депрессии (n = 38 716) три значимых SNP не были воспроизведены в независимой выборке (n = 73 258) (109). Авторы утверждают, что для преодоления точки инфляции и обнаружения статистически значимых взаимодействий SNP и среды в GWEIS потребуется широкомасштабное международное сотрудничество, как это имело место в GWASs (109).

Мы использовали ранее описанный подход, основанный на генной сети (88), для изучения эффекта взаимодействия между тканеспецифическими ePRS и воздействием ранних неблагоприятных факторов на развитие EFs. Наши предыдущие исследования на грызунах показали, что перинатальная гипоксия-ишемия нарушает когнитивную гибкость (29) и что прием метилфенидата, который блокирует транспортер дофамина (DAT), уменьшает этот дефицит EFs (28). Затем мы рассчитали ePRS для сети генов транспортера дофамина (DAT1) в PFC(включая 269 генов и 2 328 SNPs), которая образует сплошную генную сеть с кластерами совместно экспрессируемых генов в PFC человека. Эти кластеры демонстрировали более высокую корреляцию в перинатальный период, но общий паттерн совместной экспрессии сохранялся в детстве (69). ePRS-DAT1 взаимодействовал с воздействием перинатальных гипоксически-ишемических условий для прогнозирования когнитивной гибкости у детей дошкольного возраста из двух независимых и этнически разных выборок (69). Мы также применили подход генной сети для расчета ePRS синаптического белка VAMP1 в PFC, основываясь на его роли в нейроразвитии (110). ePRS-VAMP1 (32 гена и 276 SNPs) взаимодействует с суммарным баллом, отражающим условия раннего воздействия окружения, для прогнозирования когнитивной гибкости и производительности рабочей памяти у детей из двух независимых когорт (68). Аналогичным образом, сеть коэкспрессии BDNF в PFC (46 генов и 473 SNPs) умеренно влияет на когнитивные траектории под влиянием дородовых неблагоприятных условий (51). Эти результаты подчеркивают, что геномные методы, объединяющие другие виды данных, такие как секвенирование РНК, по-видимому, лучше всего подходят для выявления биологического спектра и эндофенотипов в ответ на изменения окружающей среды, в отличие от классических PRSs, которые более специфичны для выявления основных генетических эффектов и состояний болезни в клинических образцах.

Эффекты воздействия окружающей среды следует рассматривать в связи с затяжным развитием EFs, что обеспечивает длительный период уязвимости к последствиям неблагоприятных факторов, но также и возможность обратимости более ранних последствий неблагоприятных факторов. Кроме того, мы можем учитывать индивидуальные различия (генетику) в восприимчивости к неблагоприятной среде. Хотя лишь в нескольких исследованиях были применены новые вычислительные стратегии в области EFs, они демонстрируют многообещающий интерактивный эффект.